一、课题来源与背景： 药物诱发磷脂沉积（Drug-induced phospholipidosis, DIPLD）是由药物引发的一种磷脂代谢异常，它具体表现在过量的磷脂积聚在肝、肺、肾、脾、大脑等感染组织中。截至到目前为止，已报道有超过 300 种市场上或候选药物会在人或动物体内诱发磷脂沉积（PLD）。虽然DIPLD与药物毒性的直接关联仍然无法确定，但是大量研究表明能引发PLD的药物大都具有临床毒副作用，因此DIPLD已成为新药开发以及药物安全性评价中关注的重要问题之一。目前已报道的DIPLD风险预测手段有表面等离子共振法（SPR）和磷脂临界胶束浓度法（CMC），但这两种方法需要的相关仪器设备价额昂贵、操作较为复杂并且需要进行一系列浓度的实验，不利于广泛的推广。因此如何在药物研发的早期对候选药物诱发PLD的风险进行有效的预测是新药研发中一个亟待解决的难题。
    人工模拟细胞膜色谱法（ACMC）用于药物 DIPLD 风险的预测具有操作简单、花费低廉、自动化程度高和易于推广等优点，在新药研发中具有广泛的应用前景。我们在前期工作中对脂质体电动色谱和磷脂膜整体色谱柱进行了系统的研究，结果显示，这些 ACMC系统能有效地预测一些与药物磷脂作用相关的药理作用。本课题拟首次采用 ACMC 方法模拟溶酶体磷脂层膜环境，对药物 DIPLD 风险进行预测和筛选研究，同时还将对酸性磷脂成分在 DIPLD 过程中的重要性以及药物立体结构与 DIPLD 风险之间的构效关系进行研究。

   二、研究目的与意义：本课题的研究目的是构建一个或数个比当前SPR和CMC更经济、简单有效的以色谱技术为基础的新型DIPLD风险预测平台，并明确酸性磷脂种类与筛选平台有效性之间的相关性，进一步阐明DIPLD的诱导机理，从而为新药研发中有关DIPLD风险的预测提供充足的理论和实践依据。

   三、主要论点与论据：
  （1）成功建立了两类比当前 SPR 和 CMC 更经济、简单、有效的以色谱技术为基础的新型 DIPLD 风险预测平台，即 LEKC 预测平台和基于混合型磷脂膜整体柱的 DIPLD 风险预测平台。
  （2）揭示了酸性磷脂与筛选平台有效性之间的相关性。本课题研究了酸性磷脂的种类与含量对筛选平台有效性的影响，发现酸性磷脂的引入能有效提高基于LEKC或混合型磷脂膜整体柱的DIPLD 预测平台的准确度，并发现酸性磷脂在 LEKC中的比例为25%时预测能力和准确度达到最大值，而酸性磷脂在混合型磷脂膜整体柱磷脂中的含量为 20%时，其准确度和预测能力最高。
  （3）阐明了DIPLD的诱导机理。通过计算机辅助手段等技术或方法，结合本研究的发现，进一步明确了化合物分子立体结构与药物 DIPLD 风险之间的相关性，发现通常导致DIPLD 风险的药物是阳离子两性化合物。此类药物与细胞膜的之间的静电相互作用和亲水/疏水相互作用是引发 DIPLD 的两大主因。

  四、创见与创新：
 （1）首次利用人工模拟细胞膜色谱的方法建立了两个可用于预测候选药物 DIPLD风险的平台；
 （2）首次明确了酸性磷脂的种类和含量对DIPLD风险预测平台有效性的影响；
 （3）系统阐明了候选药物立体结构与其 DIPLD 风险的关系，明确了DIPLD的诱导机理。

   五、社会经济效益：申请人所领导的暨南大学药物分析研究中心自2013年6月开始与深圳微芯生物科技有限责任公司联合开发了基于磷脂膜仿生整体色谱柱的新型细胞膜仿生色谱法用于抗癌药物或候选活性化合物与细胞膜作用、药物诱发磷脂沉积风险和药物血脑屏障等评估研究，协助该公司成功筛选到多种高效选择性激酶抑制剂（如：CS12192和CS12196）、双通路选择性抑制剂CS3158和ASK1抑制剂CS410D等，极大提高了候选活性化合物的筛选效率，减少了动物实验的需求，缩短了药物研发周期，降低各类测试成本150多万元。在此基础上，申请人先后与广州博研医药信息科技有限公司、广州喜鹊医药有限公司合作，将上述新型细胞膜仿生预警系统分别用于500多种抗流感药物或活性化合物诱发磷脂沉积风险的高通量评估以及600多种心血管药物或先导化合物血脑屏障透过能力的快速评价，大大减少了传统细胞或动物筛选体系的使用率，提升了相关药物的开发效率，降低各项研发成本300多万元。