1. 课题来源与背景：基于细胞通讯的化学药物设计已成为发现靶向性抗肿瘤药物的重要方式。硫氧还蛋白还原酶（TrxR）在多种肿瘤中高表达，通过多种途径促进其生长和恶化。目前认为TrxR是潜在的抗癌药物分子靶标，以TrxR为靶标发展新型抗肿瘤药物已成为国际上的研究热点。在前期工作中，我们发现硒杂环化合物能通过抑制TrxR活性而发挥抗肿瘤作用。

    2. 研究目的与意义:在此基础上，本项目将深入研究硒杂环化合物与TrxR的相互作用机制，考察硒杂环化合物对 TrxR活性的影响，同时应用siRNA技术研究TrxR基因沉默对其下游凋亡信号通路的调节作用，阐述硒化合物对TrxR生物学功能的影响及其对 TrxR下游信号通路的调控作用，从而揭示TrxR在新型有机硒化合物诱导的肿瘤细胞凋亡分子机制中的作用，为寻找和开发出靶点清楚、机制明确的含硒新型抗肿瘤药物或先导药物提供理论和实验依据。

    3.主要论点与论据:本项目按预期目标和原计划进行，且进展比较顺利。在化合物设计与合成、抗肿瘤作用机理及药效学评价方面超过了项目预期，取得了重要的突破。具体工作要点如下：(1) 硒二唑衍生物作为诊疗剂协同肿瘤放化疗应用与机制研究。
(2) 新型硒二唑的合成及其靶向TrxR 的抗肿瘤作用机制研究。(3) 硒取代增强硒代胱氨酸放疗增敏作用。(4) 新联苯硒二唑衍生物抑制膀胱癌细胞的生长、转移及其抗肿瘤机制的研究。(5) 含硒金属配合物抑制肿瘤生长及其增敏化疗药物的分子机制研究。
(6) 靶向修饰的硒二唑衍生物的抗肿瘤作用的研究。

    4.创见与创新：(1) 硒二唑衍生物（SeDs）的抗肿瘤活性及X 射线的增敏效果；(2) 硒二唑作为TrxR 抑制剂对肿瘤细胞放疗增敏的效果；(3) ROS 介导的DNA 损伤及其在p53 信号通路中的作用；(4) 有机硒刺激下细胞中相关激酶的响应；(5) 靶向有机硒的功能设计及其诱导细胞凋亡的作用机制研究；(6) 含硒金属配合物作为化疗增敏剂的抗癌效果及相关信号通路的研究。

    5.社会经济效益，存在的问题：进一步工作设想：基于肿瘤细胞化学特性纳米载药体系靶向设计及肿瘤诊疗应用：本项目的完成证明了有机硒在抗肿瘤领域的优越应用前景。但是作为1.1 类创新药物，仍需解决药效与毒理等问题，提高其成药性能。因此，为了解决有机硒及金属配合物对肿瘤细胞的靶向性问题，我们在前期工作中，构建了介孔二氧化硅及纳米硒等多种靶向体系，并用于负载所合成的化合物及常规抗肿瘤药物，发现可以大大提高配合物对肿瘤的诊疗效果；同时深入阐明的抗肿瘤活性与机制，发现纳米体系可通过调控P53、AKT以及MAPKs 信号通路来发挥抗肿瘤活性。因为，未来我们将针对肿瘤细胞膜高表达多种蛋白质、受体(如整合素、叶酸受体及生物素受体等)的特点，将肿瘤靶向性识别多肽共价结合到纳米体系中，构建靶向纳米药物，并将这一技术成功应用于纳米硒SeNPs载药体系，发现可大大提高其抗肿瘤活性，降低其毒副作用，同时能有效逆转肿瘤耐药，实现真正的高效低毒。因此，下一步的工作将重点研究有机硒化合物及其纳米载药体系的体内抗肿瘤活性，并进行相关的长期、急性毒性测试，对其成药性
进行综合评价。

    6.历年获奖情况：本项目所获得的成果超过了预期的目标：后续研究获得863 计划及万人计划青年拔尖人才项目的资助。在Angew Chem Int Ed Engl、Chem Comm 及Adv Funct Mater 等主流杂志发表论文54 篇，申报专利5 项，其中国际专利1 项，超过了预期的目标。对照研究计划，以下研究内容均圆满完成，并在有机硒的放疗增敏等领域进行了拓展。