1、课题来源与背景：2010年我国缺血性卒中约500余万人，尽管近年来急性缺血性卒中的死亡率显著下降，但一年内再发卒中的风险仍高达30-60%。2010年我国缺血性卒中治疗指南明确提出：对非心源性缺血性卒中（non-cardioembolic  ischemic stroke, NCIS）患者，二级预防大多数情况予以抗血小板药物，氯吡格雷可作为首选抗血小板药物, 有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著。近年来越来越多证据提示氯吡格雷抗血小板效应在不同人群中存在着很大的差异性。氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance, CR)是指某些患者对氯吡格雷低反应或无反应。在冠心病患者氯吡格雷治疗中已经证实有CR存在。目前氯吡格雷作为指南首选药物得到广泛的应用，2010年波立维（赛诺非公司出产氯吡格雷的商标名）全球年销售额已超过百亿美元，在我国波立维已被列为医保基本用药。而欧美及我国治疗指南对氯吡格雷应用并没有提出分层或个体化治疗建议。存在CR的缺血性卒中患者如果使用氯吡格雷进行卒中二级预防，不但造成无效药物浪费，更将导致缺血性卒中再发，给患者给社会带来灾难。如何从实验室及遗传特性识别存在CR的NCIS患者，并对其进行治疗干预，对NCIS的二级预防具有重大的意义。
目前实验室仍无判定CR的统一标准，实验室检测CR主要是观察氯吡格雷抗血小板聚集效应。VASP评价氯吡格雷抗血小板聚集更为特异,其他抗血小板药物如阿司匹林对其没有影响。最近在CR的基因多态性研究上取得了一些重大进展,发现CYP2C19基因多态性与CR关系最为密切。
   2、研究目的与意义：氯吡格雷是非心源性缺血性卒中(NCIS)治疗指南推荐被广泛使用的药物。我们在前期研究发现某些患者可能存在氯吡格雷抵抗(CR),即对氯吡格雷低或无反应，这不但造成巨额医疗浪费，还可能导致卒中再发。但目前临床上如何识别CR人群，并对其进一步干预治疗仍不清楚。因此希望从实验室生物学指标和遗传学特性识别国人非心源性缺血性卒中的CR人群，使基础研究向临床应用转化，为进一步治疗提供依据。

   3、主要论点与论据：氯吡格雷是非心源性缺血性卒中(NCIS)治疗指南推荐被广泛使用的药物。我们在前期"负荷剂量氯吡格雷治疗急性脑梗死"的随机双盲多中心临床研究中发现，某些患者可能存在氯吡格雷抵抗(CR),即对氯吡格雷低或无反应，这不但造成巨额医疗浪费，还可能导致卒中再发。但目前临床上如何识别CR人群，并对其进一步干预治疗仍不清楚。我们以服用氯吡格雷的急性NCIS患者为研究对象，利用流式细胞仪测定患者氯吡格雷治疗前及一周后的VASP磷酸化，从实验室评价其抗血小板聚集功能；并通过基因测序观察编码氯吡格雷代谢CYP2C19基因多态性。同时建立临床数据库，随访监测患者服用氯吡格雷一年后缺血性血管事件包括卒中的发生率，分析VASP磷酸化、CYP2C19基因多态性与临床终点血管事件发生的关系。我们希望从实验室生物学指标和遗传学特性识别国人非心源性缺血性卒中的CR人群，使基础研究向临床应用转化，为进一步治疗提供依据。
   4、创见与创新：氯吡格雷在NCIS治疗有着极其重要的地位，但是不可否认有部分患者可能存在CR的现象，如何识别这类人群并给予适当的干预有着重大的临床意义。但目前有许多悬而未决的问题亟待解决，（1）.实验室检测CR目前尚无统一标准，CR人群临床难以识别。（ 2）. 实验室CR指标和CR相关基因如CYP2C19基因多态性与临床实际缺血血管事件发生仍不清楚。（3）. NCIS患者CR如何进行合适的干预治疗目前仍无定论。（4）.中国人NCIS患者CR的实验室数据和临床数据仍极少，该类患者CR发生率、如何识别干预基本仍是空白。因此我们希望临床上重视这个问题，在实验室基础和临床研究上对此进行进一步的研究，期待有所突破。
   5、社会经济效益，存在的问题：社会经济效益：通过本项目的实施，我们可以从实验室生物学指标和遗传学特性识别国人非心源性缺血性卒中的CR人群，为缺血性卒中的精准治疗提供依据。不仅降低了氯吡格雷抵抗患者卒中再发的风险，同时也节省了巨额医疗费用，从而造福患者造福社会。存在的问题：（1）有可能影响CR的其他相关基因未纳入，且纳入的基因检测位点也不够全面。（2）本研究为单中心研究，研究样本量过小，随访时间相对较短，结果可能有一定偏倚。
   6、历年获奖情况：（1）. 项目取得成果的总体情况。 在本课题经费支持下已发表SCI论文4篇，中华核心期刊多篇。培养硕士研究所3名。在本课题的科研成果指导下，科室主管医生对所主管存在氯吡格雷抵抗的非心源性缺血性卒中病人进行药物替换治疗，为患者的精准治疗提供依据。 （2）. 项目成果转化及应用情况。 本课题研究结果表明携带CYP2C19（636G>A、681G>A）变异基因型患者比携带野生基因型患者更容易发生LCR。因此，在临床我们对检测出该基因型的缺血性卒中患者进行药物替换治疗，为临床用药提供指导。 （3）. 人才培养情况。 通过本课题培养了3名硕士研究生。