课题来源与背景：课题组长期从事法医学猝死鉴定的基础研究与实践工作。本课题来源于国家自然科学基金委面上项目。青壮年不明原因夜间睡眠中猝死（SUNDS）迄今病因不明，是法医学实践中的百年难题。

    研究目的及意义：本研究的主要目的是探寻心脏钠离子通道病与SUNDS的相关性并寻找SUNDS新的分子病因及猝死机制，为SUNDS的法医学死因鉴定提供科学支撑。

    主要论点与论据：项目组发现约15-20%得SUNDS病例有较为确切分子病因，大多数病例属于解剖阴性且分子病因不明。我们提出假说即心脏钠离子通道病为SUNDS的原发病因之一。本项目运用分子遗传学、干细胞诱导分化、细胞电生理学技术对心脏钠离子通道病、SUNDS的发生机制进行探索。我们利用法医学实践及临床实践中发现收集的钠离子通道病资源（主要是SUNDS及Brugada综合征），开展了分子遗传学研究，对病例的SCN5A、SCN1B-SCN4B、SNTA1、GPD1-L、Caveolin-3、MOG1、PKP2、NOS1AP、KCNQ1、KCNE1、KCNE2、KCNH2、DSP、RyR2基因的分子变异进行了研究，在部分病例中开展了80个心律失常及心肌病相关易感基因的筛查，获得心脏钠离子通道病的丰富的遗传学背景信息，建立了其分子病变数据库，探寻出部分钠离子通道病的分子病因。在此基础上，遴选分子病变阴性的典型病例，利用病人的尿细胞，运用重编程技术将其诱导为病人特异性iPSCs，并定向分化为可搏动的心肌细胞。利用电压及电流膜片钳技术，我们对病人特异性iPSCs来源的心肌细胞进行了细胞电生理学研究。在携带DSP基因R315C突变的病人特异性iPSCs来源心肌上，我们发现电压依赖性钠通道峰值电流密度下降，电流峰值上升速度延长，电流衰减速度加快，表现出较为典型的钠通道缺失型功能障碍，与钠通道病临床表型（Brugada综合征）一致，动作电位表现为时程延长，有延长心肌复极的趋势，这一改变也可能与心律失常发生密切相关。同时，我们从分子生物学及细胞电生理学角度，阐明了caveolin-3突变F97C可通过解除对nNOS的抑制作用，导致钠通道亚硝基化水平增高，导致心肌晚钠电流的异常增高，从而引起增强型钠通道功能障碍；这一研究阐明了心脏钠离子通道病-第九型长QT综合征的分子机制。

    创见与创新：通过上述研究，本项目建立了心脏钠通道病病人特异性iPSCs建株、定向心肌分化、细胞电生理学研究技术平台，并将其引入法医学猝死研究领域，探索了部分分子病因不明病例的猝死机制，为进一步研究SUNDS的病因及防治提供了新的思路和实验基础。社会经济效益、存在的问题：部分研究成果业已应用于司法鉴定实践，为维护司法公正做出了贡献。本成果仍存在应用范围局限于法医学领域的不足之处，有待在下一步研究中推广至临床医学领域。本项目暂未申报奖项。