①课题来源与背景
   (1)肿瘤的治疗亟待高效低毒的靶向药物。目前，化学治疗是大部分实体肿瘤和血液系统肿瘤的首选治疗方案。但是，原发性及获得性耐药极大的影响了化疗的效果，高剂量化疗药物的毒副作用也使得患者难以耐受或继续完成治疗。因此，寻找化疗增敏剂具有重要的科学意义和应用价值。研究结果表明，细胞凋亡失控与肿瘤的发生和发展密切相关。因此，利用凋亡调控机制寻找高效低毒、作用机制明确的凋亡诱导剂已成为肿瘤防治的一个重要策略。
   (2)关于肿瘤靶向治疗的研究具有重要科学意义和应用价值。由于靶向性药物是基于正常细胞和肿瘤细胞之间。的差异而设计，因此可实现高选择性、低毒 性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用较强、易产生耐药性等缺点。
   (3)本研究开拓了靶向药物体系设计新思路。基于结构和信号转导机制的化学药物设计已成为当前发现抗肿瘤药物的主流方式。本研究团队一直致力于靶向化学创新药物的设计合成，在基于分子靶向与细胞靶向的无机药物分子设计方面进行了开创性的工作，揭示了含硒化合物及其金属配合物作为小分子探针在细胞通讯中的调控作用与机制。在前期工作中，我们以转铁蛋白、叶酸、唾液酸及多糖等作为―靶向装置‖与纳米硒进行缩合，制备了具有肿瘤细胞靶向功能的共轭物，增强了药物体系对肿瘤细胞的靶向识别作用，实现靶向治疗，具有重要的应用前景。

   ②技术原理及性能指标：本项目所设计、合成的靶向性纳米硒具有良好的抗肿瘤活性，同时可作为常规抗肿瘤药物的载体，可实现协同增敏的作用。这可大大的降低化疗时的用药剂量，减少药物本身的毒副作用（如肾毒性、骨髓毒性、耳毒性和外周神经毒性等）及耐药性，同时可以大幅度的减少化疗费用，获得一套关于靶向性纳米硒的抗肿瘤活性和作用机制的科学数据，为进一步开发靶向性抗肿瘤药物或载药体系提供理论和实验依据。这在临床应用上具有重要意义，同时具有重要的经济效应。

   ③技术的成熟程度，适用范围和安全性：本项目按预期目标和原计划进行，且进展比较顺利。在化合物设计与合成、抗肿瘤作用机理及药效学评价方面超过了项目预期，取得了重要的突破。具体工作要点如下：
   (1)靶向性纳米硒的制备与表征；
   (2)靶向性纳米硒能有效抑制体外血管生成和迁移；
   (3)体内血管生成结果表明，Se@Dox有效抑制了 VEGF诱导 HUVECs体内血管生成，而单独的 SeNPS和 Dox没有表现出类似的效果；
   (4)Se@Dox体内外抑制血管生成主要是通过诱导 HUVECs凋亡而实现，表现为剂量依赖性的 Sub-1峰的累积、DNA断裂损伤及 Caspases的激活；
   (5)Tf-SeNPs体内抗肿瘤活性评价与作用机理研究；

   ④技术的创造性与先进性
   (1)基于肿瘤血管形成的纳米药物设计是本项目的重要创新：本研究利用纳米硒在负载药物、跨膜吸收及荧光识别等方面的优势，构建功能化修饰的纳米体系负载抗肿瘤药物，有效改善药物溶解性、增强体内稳定性、控制体内释放及靶向选择性，克服抗癌药物的毒副毒性和不稳定性等问题。
   (2)靶向纳米硒的作用机制及安全性评价：本项目将综合运用多种化学生物学研究方法，从 mRNA和蛋白、细胞和动物模型等多个水平系统研究靶向纳米硒对促血管信号通路的抑制作用，并研究不同信号通路之间的串扰，为进一步开发靶点清楚、作用机制明确的新型靶向纳米药物或先导物提供科学依据。在清楚阐明纳米硒作用机制的基础上，本项目将进行药代动力学分析和毒理学研究，为该纳米药物进入临床研究做好准备。

   本项目后续研究获得万人计划青年拔尖人才项目的资助。在Angew Chem Int Ed Engl、Chem Comm 及Adv Funct Mater 等主流杂志发表论文64 篇，申报专利4 项，其中国际专利1 项。