| 成果名称: | 经肝动脉导入MAT1A基因和MAT2A短发夹RNA协同抗肝癌的作用机制 |
| 完成单位: | 中山大学 |
| 主要人员: | 李家平、顾仰葵、王于、谭国胜、高飞、初建平、沈俊杰、范文哲、张冰、区敏华 |
| 介绍: | 1.课题来源与背景:课题来源：国家自然科学基金面上项目 经肝动脉导入MAT1A基因和MAT2A短发夹RNA协同抗肝癌的作用机制（项目编号：81171441，60万元，主持，已结题，项目时间：2012年01月-2015年12月） 背景：肝细胞癌（HCC）是威胁人类健康的重大疾病,绝大多数患者无法手术。经动脉化疗栓塞（TACE）是不能手术切除肝癌的主要治疗手段，但栓塞难以彻底，容易复发转移，远期疗效不显著，传统放化疗无法解决这一介入难题，基因治疗成为该临床研究的前沿。 2.技术原理及性能指标: 技术原理：TACE是一种经导管缓慢推注化疗药物并栓塞肿瘤供血动脉，减少甚至阻断肿瘤的氧气及养分供应，进而造成肿瘤细胞的大面积死亡，并可以缩小肿瘤体积和改善患者预后的治疗方法，具有微创、可重复性强、定位准确、疗效高等优点，而且可多种技术联合应用，逐渐成为肝癌治疗的主力军。 性能指标：（1）MAT1A 基因联合MAT2A 短发夹RNA 对肝癌和肝细胞生物学活性的影响；（2）经肝动脉导入MAT1A基因和MAT2A短发夹RNA协同抗肝癌的作用与安全性。 3.技术的创造性与先进性: （1）本研究针对肝癌MAT1A 和MAT2A 的单基因治疗未能完全控制肿瘤的生长的研究现状，提出MAT1A 和MAT2A 的联合靶向调控策略，反映了基因治疗的新趋势。本研究的实施将为有助于发现MAT1A 和MAT2A 基因对肝癌生长的新作用机制，为全面探讨MAT 基因对肝癌的化学预防性作用奠定良好的基础。 （2）国内外未见经肝动脉应用RNA干扰技术治疗肝癌的研究报道，本研究探索经肝动脉导入干扰 RNA和治疗基因协同抗肝癌的作用机制，综合运用靶向基因技术、RNA 干扰技术和介入治疗技术，为肝癌的介入基因治疗提供了新的思路。 4.技术的成熟程度，适用范围和安全性:技术的成熟程度：TACE是不能手术切除肝癌的首选治疗方法，30 年来不断的完善和提高，目前已在全球广泛应用。 适用范围：(1)肝肿瘤切除术前应用，可使肿瘤缩小，有利于切除；(2)不可手术切除的中晚期肝癌，无肝肾功能严重障碍、无门静脉主干完全阻塞、肿瘤占据率<70％；(3)外科手术失败或切除术后复发者；(4)控制疼痛，出血及动静脉痿；(5)肝癌切除术后的预防性TACE。 安全性：TACE安全有效，而且还可以改善患者的远期生存。主要不良反应包括：穿刺部位出血、栓塞后综合症、发热、 疼痛、恶心呕吐、肝功能异常等，大部分可通过完善术前准备，术后对症处理得到改善与控制。 5.应用情况及存在的问题: 应用情况：以李家平教授为核心的肿瘤介入团队自于1998 年开始专注于肝脏恶性肿瘤的介入治疗，应用动脉化疗栓塞治疗肝细胞癌、胆管细胞癌、肝母细胞瘤等，显著改善无法手术患者生活质量或为患者争取二期手术切除的机会，延长生存期，并收集大量宝贵的临床数据，分别在PNAS、BMC Cancer、The Oncologist、J Vasc Interv Radiol等肿瘤及介入专业杂志发表多篇SCI 论文，获得多项科研基金资助，并长期深入研究及推广晚期肝癌的TACE联合抗血管生成靶向治疗，拓展治疗领域和深度。为更好推广中晚期肝癌的TACE联合索拉非尼的双靶向治疗，深入探讨治疗模式与经验，该团队联合国内多家医疗单位，，构建中晚期肝癌介入联盟，开展多项临床研究，其有效性与安全性均得到临床证实。在全国范围内举办多次学术会议：第一至第五届肿瘤微创介入与综合治疗大会，邀请国内外专家授课交流，展开国家级继续教育项目，培训超过500人专业医护人员，使更多中晚期肝恶性肿瘤患者获益，产生巨大的社会及经济效益。本研究的具体成果包括： （1）：TACE 联合血管生成靶向药物抑制索拉非尼治疗方案能显著改善肝癌患者的预后，提示血管生成是提高TACE 疗效的一个重要干预靶点。 （2）发现MAT1AMAT2A 对肝癌血管生成及转移的抑制作用。 （3）发现OPN 通路是MAT1AMAT2A 调控肝癌血管生成及转移的关键信号通路。 （4）建立了病理特征和预后数据完善的肝癌标本库。 存在问题：由于栓塞不彻底和肿瘤侧支血管建立等原因，TACE常难以使肿瘤达到病理上完全坏死；TACE 治疗后由于肿瘤 组织缺血和缺氧，残存肿瘤的缺氧诱导因子 （HIF） 水平升高，从而使血管内皮生长因子 （VEGF） 高表达。这些因素可导致肝内肿瘤复发和远处转移。 6.历年获奖情况:本研究相关成果共发表SCI论文8篇，发表论文情况具体在如下杂志：Oncologist、BMC Cancer、PLOS One、Biochemical and Biophysical Research Communications、Tumor Biology、Targeted Oncology、Tumor Biology、Oncotarget各一篇。 |
| 批准登记号: | 粤科成登（2）字【2018】0425 |
| 登记日期: | 2018-10-29 |
| 研究起止时间: | 2008.05 至2017.05 |
| 所属行业: | 卫生和社会工作 |
| 所属高新技术类别: | |
| 评价单位名称: | 国家自然科学基金委 |
| 评价日期: | 2016.03.21 |
