一、课题来源与背景：本课题来源于广东省自然科学基金项目。 急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）发生率及死亡率持续居高不下，是社会卫生事业面临的重大难题。AKI是急性肾损伤的重要病理特征。近年发现可调控性细胞坏死，尤其是necroptosis参与了AKI的发生。亲环素D介导线粒体膜通透性转位，导致线粒体损伤及活性氧释放，因此可能参与了肾小管上皮细胞necroptosis。

    二、研究目的及意义： 本研究通过在肾小管上皮细胞上建立不同的损伤模型及大鼠缺血再灌注肾损伤模型来探讨亲环素D在肾小管上皮细胞可调控性坏死中的作用。本研究结果为干预肾小管上皮细胞坏死提供可能，为未来AKI防治提供理论依据。

    三、主要论点与论据： 1. 根据课题组前期研究基础，采用 TNF-α、zVAD-fmK、antimycin A 诱导HK-2细胞发生necroptosis，在建模组HK-2细胞发生了明显的坏死，并且ROS生成明显增加。这些结果提示亲环素D可能参与了肾小管上皮细胞necroptosis。 2. 在大鼠缺血再灌注肾损伤模型中，发现缺血再灌注大鼠血肌酐明显升高。同时，肾组织病理提示缺血再灌注大鼠肾小管上皮细胞出现较为明显的坏死。通过western blot检测亲环素D，显示亲环素D水平明显升高。这些结果提示亲环素可能参与了大鼠缺血再灌注AKI。 3. 氧化应激损伤是缺血再灌注时肾小管损伤及坏死的重要原因，因此我们建立了H2O2诱导的肾小管上皮细胞氧化应激损伤模型。0.75mM、1.5mM及3mM H2O2作用HK-2细胞12h后，细胞坏死率与H2O2呈时间及浓度依赖关系。当使用亲环素D-siRNA及亲环素D抑制剂环孢素A后， H2O2引起的HK-2细胞坏死明显减轻。这些结果说明，氧化应激诱发人肾小管上皮细胞坏死依赖于亲环素D，而抑制亲环素D则可减轻肾小管上皮细胞坏死。

    四、创见与创新： 本研究首次提示亲环素D参与肾小管上皮细胞necroptosis及缺血再灌注肾损伤这一科学现象，并发现通过抑制亲环素D可减轻肾小管上皮细胞坏死这一全新防治策略。

    五、社会经济效益： 本研究结果提供了AKI防治的新思路及新靶点，为将来AKI防治提供了理论基础，有助于减少AKI的发生率及死亡率，具有较大的社会效益。以该研究为基础有望发现AKI防治的新型药物，具有潜在的经济效益。

    六、历年获奖情况： 本项目在广东省自然科学基金资助下发表SCI收录论文2篇，国内核心期刊2篇，申请专利1项。