一、课题来源与背景：本课题来源于国家自然科学基金面上项目 急性肾小管坏死是急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）最严重的病理类型。既往研究认为，肾小管上皮细胞坏死不可调控，不能干预。近年来研究发现凋亡样坏死（necroptosis）是一种可调性细胞坏死，但在急性肾损伤中的研究甚少。

    二、研究目的及意义： 该项目主要探讨了肾小管上皮细胞凋亡样坏死在急性肾损伤中的作用及具体机制，本研究结果可能为干预肾小管上皮细胞坏死及防治AKI提供理论依据。

    三、主要论点与论据： 我们通过使用TNF-α及抗霉素A模拟缺血缺氧，首次在大鼠肾小管上皮细胞系NRK-52E及人肾小管上皮细胞系HK-2中建立了凋亡样坏死的细胞模型，并在上述模型中进行了以下研究： （1）通过免疫印迹、免疫荧光等方法发现，在NERK-52E细胞凋亡样坏死模型中，动力相关蛋白-1 （dynamin-related protein 1，DRP1）明显增加，而使用基因沉默的方法或凋亡样坏死的抑制剂necrostatin-1（nec-1）均可抑制DRP-1蛋白表达，并可减少细胞死亡，提示DRP-1参与了肾小管上皮细胞凋亡样坏死的过程； （2）首次在人肾小管上皮细胞HK-2的凋亡样坏死中发现自噬标志物LC3-Ⅱ增加，而加入nec-1后LC3-Ⅱ减少，提示在肾小管上皮细胞中凋亡样坏死与自噬存在交互作用。 （3）同时我们在大鼠中建立了双侧肾动脉夹闭的缺血再灌注AKI模型。在该模型中予以凋亡样坏死抑制剂nec-1，发现可以减轻肾脏损伤，从而证实了缺血再灌注AKI模型中存在凋亡样坏死。此外，在缺血再灌注AKI模型中还发现LC3-Ⅱ增加，参与自噬溶酶体形成的液泡蛋白分选蛋白11/18（Vacuolar protein sorting 11/18，VPS11/18）的RNA水平下降，而当加入nec-1时，肾脏组织中LC3-Ⅱ下降，VPS11/18的RNA水平回升，从而在动物实验中验证了凋亡样坏死与自噬间的交互作用，并且提示可能是在自噬与溶酶体融合阶段发生的交互作用。

     四、创见与创新： 本研究证实了肾小管上皮细胞坏死在急性肾损伤中的重要作用，为急性肾损伤治疗提供新的干预靶点。在国内首先成功建立了肾小管上皮细胞凋亡样坏死模型，为未来研究肾小管上皮细胞凋亡样坏死的机制提供了研究基础。同时我们发现了DRP-1、自噬障碍等介导肾小管上皮细胞凋亡样坏死等全新肾小管可调性坏死发生的机制。

     五、社会经济效益，存在问题： 本研究结果提供了防治肾小管上皮细胞坏死及AKI提供新思路及新靶点，为将来AKI防治提供了理论基础，有助于减少AKI的发生率及死亡率，具有较大的社会效益。Nec-1等肾小管上皮细胞凋亡样坏死的抑制剂有望转化为AKI防治新药，具有潜在的经济效益。

    六、历年获奖情况： 相关研究成果已在国内外核心期刊发表署名本课题资助的论文17篇，其中SCI收录11篇，欧洲肾脏病协会/欧洲透析与移植协会大学论文摘要1篇。