一、课题来源与背景 本课题来自国自然面上项目：“谷氨酸转运体与阳离子相互作用的分子结构基础及其在转运底物过程中的构像变化”。谷氨酸转运体功能下降与很多神经疾病密切相关，这一发现对于神经退行性疾病的病因学及治疗学方面的研究有重要意义，但其中的很多机制尚不明确。

    二、主要目的和意义 本课题旨在阐明谷氨酸转运体与阳离子的结合位点及相互作用机制，以及谷氨酸转运体在转运底物过程中的 HP2 与 TM5 及 HP1与 TM2 之间的相互运动关系。鉴于谷氨酸转运体是中枢神经系统神经退行性疾病治疗干涉的靶目标之一，我们对谷氨酸转运体的结构和功能关系的研究有利于了解神经疾病的发病机制、病理过程，为神经退行性疾病的治疗提供方向，希望能发现治疗神经退行性疾病的相关线索，为最终攻克以上疾病积累基础。

    三、主要论点与论据 本团队在分子水平采用定点突变技术、半胱氨酸突变对交联法、谷氨酸转运体活性检测及表面生物素化等实验技术，对谷氨酸转运体蛋白特定区段和位点的结构与功能的关系进行深入的研究。我们的研究结果表明谷氨酸转运体GLT-1的D470位点参与了与K+, Na+的结合及相互作用。谷氨酸转运体EAAT1转运底物过程中TM5上的一些位点的液相通透性在不断发生变化，其部分位点参与了转运通道的组成。TM2和HP1上的V96及S366位点在转运循环中不同时相，其相对位置关系不断发生改变，揭示了在转运循环中担负重要角色的HP1区段和组成三聚体界面的TM2区段在EAAT1转运循环不同时相的相互位置关系。EAAT1在底物转运过程中，转运区相对三聚体界面发生了复杂的相对运动：从胞外开放转为向胞内开放变构过程中，HP1、HP2均向胞内运动，但是相对原核生物同源物GltPh而言，EAATs的HP2区段向胞内运动的程度更深，或者HP2向胞内运动的同时发生了旋转。GLT-1的TM4区段比其原核同源物GltPh多了53个氨基酸，本项目研究结果还发现真核TM4区段参与了底物转运过程，在转运循环中构象发生了改变，提示真核TM4区段功能与原核之间存在较大差异。在GLT-1转运底物过程中TM5区段和HP2区段的研究发现HP2向胞内运动并不仅仅是简单的直线运动，而是伴随着旋转。

    四、创见与创新 本项目的研究鉴定了转运体阳离子结合位点，揭示了HP2与TM5及HP1与TM2之间在谷氨酸转运体转运底物过程中的相互运动关系。阐明了TM2，TM5，HP1及HP2在转运底物过程中所负功能，为全面解释谷氨酸转运体转运底物的分子作用机制做了必要的补充。

    五、社会经济效益，存在问题 本项目共发表SCI 论著4篇，综述1篇，培养博士研究生1名，硕士研究生1名。谷氨酸转运体表达和功能的下降与多种神经退行性疾病的发病密切相关，研究EAATs的调控机制对阐释此类疾病的病因学及治疗学有重要意义。    

    六、历年获奖情况 本项目尚未申请其他奖项。