①课题来源与背景：据WHO 粗略统计，大约80%的鼻咽癌发生在中国，以广州为中心的华南地区鼻咽癌发病率是欧洲和北美发病率的100 倍以上，鼻咽癌因此别名为“广东瘤”。鼻咽癌首选放射治疗，其疗效取决于肿瘤对放射线的内在敏感性，肿瘤组织乏氧已被证实为鼻咽癌放疗抗拒的重要原因之一。我们的前期研究发现：缺氧诱导因子-1（HIF-1）高表达鼻咽癌患者其总生存时间比低表达者短；细胞周期有丝分裂激酶Aurora-A 直接调控P53 和P21 信号通路，降低鼻咽癌细胞的放疗敏感性，有利于肿瘤细胞存活。然而，Aurora-A 导致鼻咽癌细胞放疗抵抗的启动机制目前尚不清楚。我们随后的荧光素酶报告基因分析发现，Aurora-A 基因的增强子上具有HIF-1的结合位点缺氧反应元件（Hypoxia Responsive Elements, HRE），这些结果启发我们：缺氧时，HIF-1是否通过结合Aurora-A激酶的HRE，直接调控urora-A的表达，随后级联调节P53/P21 信号通路，最终导致鼻咽癌细胞的放疗抵抗？

     ②研究目的与意义：本研究旨在利用本课题组已经建立的鼻咽癌三维细胞培养模型模拟人体内肿瘤中央区缺氧状态的微环境，明确HIF-1通过结合Aurora-A 激酶的HRE 直接调控Aurora-A的作用机制；检测HIF-1通过直接调控Aurora-A，并级联调节P53/P21 的信号转导机制；在鼻咽癌三维细胞培养模型中观察缺氧时HIF-1、Aurora-A和P53/p21 对细胞放疗敏感性的影响，并分别予其小分子抑制剂YC-1、VX-680 和U0126 处理，观察三种小分子抑制剂的放疗增敏作用，最终阐明HIF-1通过直接调控Aurora-A 激酶，级联调节P53/P21 信号通路促进鼻咽癌细胞放疗抵抗的可能机制，并为基于此通路的靶向放疗增敏剂提供坚实的理论依据。

     ③主要论点与论据：论点:HIF-1通过直接调控Aurora-A 激酶，级联调节P53/P21 信号通路促进鼻咽癌细胞放疗抵抗.论据：自噬标志物Beclin1和缺氧诱导因子-1（HIF-1）高表达鼻咽癌患者其总生存时间比低表达者短，细胞周期有丝分裂激酶Aurora-A直接调控P53和P21信号通路，降低鼻咽癌细胞的放疗敏感性，有利于肿瘤细胞存活；HIF-1α及Aurora-A的上调促进鼻咽癌的局部复发及远处转移，并可导致患者治疗失败。而Beclin1低表达与胆管癌的淋巴结转移密切相关，并预示其预后不良，而较高的粒细胞/单核细胞比值预示鼻咽癌预后良好；在临床上证实通过外科治疗切除坏死缺氧的病灶，可以显著改善患者的生存；联合局部区域放疗和全身化疗可以显著延长初治转移鼻咽癌的生存期，同时还发现骨转移病灶积极的放射治疗同样有利于延长患者的生存期。

     ④创见与创新：（1）采用课题组新近建立的鼻咽癌缺氧环境下三维细胞培养模型，以其有别于传统二维培养的独特优势，可更好地模拟体内细胞微环境，观察鼻咽癌细胞组织结构的变化及发生于特定时空条件下细胞对放射线的集群反应；（2）通过本课题组特有的人体鼻咽完整标本，在同一玻片上同时涵盖了鼻咽肿瘤中央乏氧区、肿瘤外周富氧区和癌旁正常组织；结合患者临床放疗抵抗和生存状态等临床随访资料，可为观察缺氧在鼻咽癌中央区、外周区及正常组织中各靶分子的动态变化提供优良的临床验证平台；（3）本课题组将：乏氧（HIF-1）导致放疗抗拒-Aurora-A 高表达引起放疗抗拒-HIF-1可能通过增强子HRE 调控Aurora-A-这三条平行又互相关联的线索进行创造性综合，结合本课题组前期研究成果，提出了HIF-1可能通过直接结合于Aurora-A增强子HRE 调控Aurora-A，并级联下调P53/P21 最终导致鼻咽癌细胞放射放疗抵抗这一科学假设。

     ⑤社会经济效益，存在的问题：初步阐明了HIF-1α 和Aurora-A在鼻咽癌放射敏感性中负性调控的分子作用机制，而且还在临床治疗水平发现针对乏氧的外科治疗和肿瘤病灶的放射治疗有利于延长鼻咽癌患者的生存时间，具有重大的临床意义、社会经济效益，但还需更多的数据予以验证。

     ⑥历年获奖情况：无。