课题来源：国家自然科学基金-广东省联合基金重点项目（U1301224）“以血凝素蛋白保守功能区为新靶点的小分子天然来源流感病毒进入抑制剂研究” 。

    广东是流感高发区，近年来流行的新甲型H1N1流感和H5N1禽流感对健康影响巨大。迄今为止，在全球应用的抗流感药物仅有4种，且仅作用于细胞膜表面的神经氨酸酶和M2离子通道两个药物靶点，全部4个药物的耐药株已经出现。因此，急需寻找新的药物靶点，研究不同于现有药物作用机制的新型抗流感药物，对于流感的防治具有重要的意义。

     目前研究发现，很多黄酮、鞣酸、生物碱及萜类化合物具有不同程度的抗流感作用，因此天然来源的单体化合物是抗流感药物的重要来源。广东地处岭南，有丰富的岭南药用植物资源，且很多是具有清热解毒或具有抗病毒效果的中药材。这些岭南药用植物中含有丰富的黄酮、鞣酸、生物碱及萜类化合物。

    本项目以流感病毒包膜上的血凝素蛋白的保守功能区作为新型抗流感药物的作用靶点，建立高通量药物筛选方法，从天然化合物库中筛选新的广谱流感病毒进入抑制剂。同时，针对血凝素蛋白的保守功能区，采用计算机辅助药物设计的方法，进行虚拟筛选，从中药单体数据库中寻找活性化合物。进一步对筛选到的靶向HA的天然单体化合物进行结构优化，研究构效关系及其作用机制。另外，本项目将根据筛选到的先导化合物单体，寻找到富含这些单体化合物的岭南药用植物，为开发岭南药用植物提供理论指导，促进岭南中药的现代化。

    本项目主要成果有：建立了天然单体化合物库；针对CL-385319诱导的血凝素保守性靶穴设计并合成了一类新的低聚噻吩衍生物，并探讨构效关系；天然单体化合物的活性筛选；筛选新型的吡啶并吡唑酮类衍生物抑制流感病毒进入靶细胞；新型皂苷系列小分子的活性筛选和结构优化；发现流感病毒来源的多肽具有抗菌及抗病毒活性；抗流感天然小分子抑制剂与抗炎药物合用的探索；寻找病毒所致炎症免疫信号通路的关键分子，为发现新的流感治疗方案提供理论依据；植物内生真菌次生代谢产物的活性筛选和化合物分离纯化。

    在新型抗流感药物发现中，针对HA1-HA2上的CL-385319诱导契合靶穴作为药物靶点，发现新型寡聚噻吩衍生物4sc通过特异性靶向流感病毒血凝素，从而抑制流感病毒感染，有望成为高效低毒的流感病毒抑制剂。针对HA2多肽序列发现修饰后的流感病毒融合肽，具有较好的抗菌及抗流感病毒活性。

    本项目发现了具有自主知识产权的天然来源小分子化合物，研发了新机制的小分子化合物和多肽，为设计抗流感药物提供了新的思路，促进岭南药用植物的深入利用，对我国的流感防治和地方经济发展具有重要意义。