①课题来源与背景；化疗是晚期结直肠癌患者的主要治疗方式，以5-氟尿嘧啶与亚叶酸盐为基础的联合化疗方案是治疗结直肠癌的常用方案，但在治疗癌症的同时，也会因用量过高产生严重损害消化系统、神经系统、血液系统及粘膜系统的毒副作用。 然而，和大多数化疗药物相似，5-氟尿嘧啶的剂量通常是基于患者的体表面积（mg/m2）计算的。通过体表面积给药的患者，个体药理差异例如血浆中的5-氟尿嘧啶血药浓度高达30倍。现在已有很多临床结果证明患者药理学上个体间及自身的巨大差异是引起5-氟尿嘧啶毒性过高甚至治疗失败的主要原因。因此 研究中国粤东地区采用传统的体表面积（BSA）给药方式的结直肠癌患者5-FU在药理学参数AUC上的个体差异性，分析5-FU药理学参数AUC与患者经历的毒性和疗效之间的统计学相关性，从而创新性提出适合中国粤东地区结直肠癌患者的理想治疗窗，具有非常重要的意义，为应用基于药理学的给药方式提供依据；为实现制定适合患者的个体化给药方案奠定基础，从而可增加肿瘤患者的疗效，减少毒副作用，使疗效最大化成为可能。

    ②研究目的与意义；本研究明确5-FU的疗效及不良反应在各个体间存在显著差异，并明确5-FU的血药浓度与其疗效及不良反应之间密切相关。依据此研究结果，打破5-FU常规的按照患者体表面积计算剂量的给药方式，通过监测5-FU的血药浓度来计算其AUC，使该AUC值落在理想治疗窗内，从而达到5-FU疗效最大化及不良反应最小化的个体化用药目标。

    ③主要论点与论据；虽然5-氟尿嘧啶体表面积给药法被广泛使用，但是很多临床实验表明，体表面积和5-氟尿嘧啶的系统暴露缺乏统计上的相关性。这个系统暴露是通过患者血液中5-氟尿嘧啶的药理代谢参数，例如血药浓度曲线下面积（AUC）来表达的。 例如，Gamelin研究组通过对81个结直肠癌患者5-氟尿嘧啶血药浓度分布进行了研究，直接验证体表面积和5-氟尿嘧啶血药清除率 （Clearance）缺乏统计相关性。因此由于5-氟尿嘧啶的显著个体药理差异，很大部分的患者治疗中使用的5-FU的剂量是没有达到最佳剂量，而另有一部分患者使用的剂量由于太高而引起严重的毒性反应。因此，临床上需用更加科学合理的方法，通过监测个体血液中的5-氟尿嘧啶系统暴露并根据患者用药后具体反映出的5-氟尿嘧啶药理情况，确定5-氟尿嘧啶剂量以及其他辅助药物方案，从而制定针对每个患者的“个体化治疗”。

    ④创见与创新；1.食管鳞癌（ESCC）组织中AQP3 和AQP5 两种蛋白的表达水平显着高于相邻正常组织，且的高表达与晚期浸润深度侵袭性淋巴结状态和阳性远处转移均有关，且对5-FU 药物治疗敏感性增加，也是ESCC 患者独立的不良预后因素。2.LINC00261 的过表达可以促进DNA 甲基化，从而使DPYD 基因表达降低，食管癌增殖克隆能力减弱、细胞凋亡增加，对5-FU 药物治疗敏感性增加。3.本研究阐明了HOTAIR 在结直肠癌组织中处于高表达水平，且与组织学类型、分化程度和淋巴结转移相关，同时，还可能通过上调p21 抑制增殖、侵袭和转移并促进CRC细胞的凋亡，对5-FU 药物治疗敏感性增加。4.消化道肿瘤患者由于个体的限速酶（DPD 及TS）表达水平不同导致药理学参数上个体间存在巨大差异是引起5-Fu毒性过高甚至治疗失败的主要原因，证实了5-Fu 的临床疗效及毒性与DPD、TS酶具有密切关系。5.发现消化道肿瘤患者体内血中因子（TNF-α、IL-1、17-OHCS）的浓度异常升高与化疗后发生疲乏及不良反应正性相关。本项目系列研究总体研究表明：对于消化道肿瘤的基因AQP3、AQP5、DPD、TS、LINC00261、HOTAIR、TNF-α、IL-1、17-OHCS 可以作为未来行靶向治疗提供一个新的依据，作为临床治疗消化道肿瘤如何增加5-FU 药物治疗敏感性提供有力的证据，更为今后消化道肿瘤实施临床个体化治疗提供坚定的基础。

    ⑤社会经济效益，存在的问题；上述成果为开展患者个体化精准治疗、提高患者疗效、减少药物相关不良反应、有效预测肿瘤患者预后等提供了科学依据，也为避免治疗中多药联用引发的（DDI）及指导临床科学合理用药提供有力证据，具有重要的临床实用价值及具有较高的社会效益，由于各医院购买设备和支持药学学科发展力度不一及各医院药学学科掌握知识的水平不一，所以本项目研究成果正在处于逐步推广中。

    ⑥历年获奖情况；本项目前期研究获汕头市科技进步一等奖。 ⑦成果简介要向社会公开，请不要填写商业秘密内容。1.食管鳞癌（ESCC）组织中AQP3 和AQP5 两种蛋白的表达水平显着高于相邻正常组织，且的高表达与晚期浸润深度侵袭性淋巴结状态和阳性远处转移均有关，且对5-FU 药物治疗敏感性增加。2.LINC00261 的过表达可以促进DNA 甲基化，从而使DPYD 基因表达降低，食管癌增殖克隆能力减弱、细胞凋亡增加，对5-FU 药物治疗敏感性增加。3.本研究阐明了HOTAIR 在结直肠癌组织中处于高表达水平，且与组织学类型、分化程度和淋巴结转移相关，同时，还可能通过上调p21 抑制增殖、侵袭和转移并促进CRC细胞的凋亡，对5-FU 药物治疗敏感性增加。4.消化道肿瘤患者由于个体的限速酶（DPD 及TS）表达水平不同导致药理学参数上个体间存在巨大差异是引起5-Fu毒性过高甚至治疗失败的主要原因。5.发现消化道肿瘤患者体内血中因子（TNF-α、IL-1、17-OHCS）的浓度异常升高与化疗后发生疲乏及不良反应正性相关。