课题来源与背景：基于我们前期的工作，我们提出肺癌瘤内异质性和不同瘤灶间的异质性是 TKI 耐药的重要分子机制。但是驱动基因谱广泛，且下游的分子事件包括基因扩增谱、转录组和蛋白质组等分子生物学标记仍未明。

     研究目的与意义：本课题拟通过显微切割在肺腺癌原发灶最大截面和转移灶多点采样，捕获三种进展模式患者 TKI 治疗前后不同时间点的肿瘤组织和循环血肿瘤细胞，应用肿瘤基因组进化、肿瘤细胞信号通路以及癌症驱动基因破解的理论和技术，从基因、蛋白、信号调控网络等多级水平研究肺腺癌表型和基因型异质性的相关性，治疗过程中分子改变的发生发展过程，探讨应对肺腺癌个体化治疗中抗药性的策略。具体目的：1. 通过分析肺腺癌混合亚型原发灶最大横截面瘤内驱动基因的异质性，探索肺腺癌混合亚型表型异质性和基因型异质性的关系。 2. 分析肺腺癌原发灶，循环血肿瘤细胞和和转移灶的分子异质性，了解促肺癌转移相关基因改变发生的阶段，分析肺癌的转移潜能和肺腺癌原发灶瘤内分子异质性的关系。3. 进行肺腺癌快速、局部和缓慢进展三种 TKI 进展模式耐药前后的分子和丰度异质性研究，纵向分析治疗前后分子差异，探讨 TKI 耐药分子变异的发生发展过程。

    主要论点与论据：在纵向时间异质性上，我们发现混合疗效(mixed response)现象在肺癌患者治疗进程中有着21.5%的发生率，并与患者生存预后密切相关（PFS： HR=1.474，95%CI：1.018–2.134，p=.040；OS：HR=1.849，95%CI：1.190-2.871，p=0.006），并伴随着更复杂的基因时间异质性。

     创见与创新：利用IIIA期N2 NSCLC同一个体TKI诱导治疗前后及进展后多时点的原发和转移灶标本， 我们认识到血浆基因丰度的变化及EGFR通路下游蛋白磷酸化状态与临床进程、疗效、预后息息相关。紧接着横向空间异质性上，通过双原发病灶多点测序数据分析，我们发现（1）不同原发灶间存在驱动异质性；（2）同一病灶间共有的突变，远大于同一病理亚型不同原发灶间的共有突变。

    社会经济效益，存在的问题：临床耐药模型实验进展收集低于预期，不同耐药模型及混合疗效分子机制研究和pT4-M1a异质性测序数据有待发表。基于我们前期的工作，我们认识到肿瘤微环境似乎比病理亚型在异质性上更占主要因素，可视化的肿瘤进化树模型进一步揭示肿瘤时空异质性特征。但以往研究工作的对象往往是细胞群体，忽略了细胞间的异质性。而单细胞基因组学组学领域近年来发展迅速，为我们进一步揭示复杂生物体系提供更多的线索。

     历年获奖情况：该项目研究过程中暂无获奖情况。