1、课题来源。 本课题来源于广东省科学 技术厅，项目编号：2013B090500109，经费实际共投入800万元，其中省级投入50万元，自有资金750万元。

    2. 课题背景、原理 。 （1）近年来，抗体药物已成为发展最快的生物医药领域之一，是当今生物医药界研究的热点。我国对明确靶点目标的抗体创新药的研发，一直以来离欧美有较大 的差距。在当今，抗体药物研究已转向开发新一代、更为有效的抗体产品，包括抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)，Fc 修饰、双向靶点多功能抗体， 以及其他更为稳定、更为有效的抗体技术和产品。如今，欧美又走在我们的前面，新一代抗体产品即将取代原代，包括 T-DM-1 （针对 Her2 的化合物偶联抗体） 已进入后期临床研究，其中针对 CD30 的化合物偶联抗体 （Bretuximab Vedotin）已于近期被美国 FDA 批准上市。 （2）抗体-药物偶联物是一种新型的靶向性药物治疗方法。通过化学连接子（Linker）将强毒性药物与一种抗体或抗体片段共价连接起来，产生的一种新型 的抗体类药物。ADC 药物进入体内循环系统后，抗体片断先识别癌细胞表面的抗原表位，接着细胞内吞 ADC 药物至胞质内，在胞内特殊环境下，Linker 水解释放化合物，细胞被杀伤死亡。通过这种靶向性作用，药物直接作用在癌细胞上，而减少损伤其他细胞的可能性，药物的副作用极大减少。研究结果表明，ADC对移植于裸鼠的相应人体肿瘤生长有很强的抑制作用；对表达有关抗原的肿瘤细胞作用强，对抗原性无关细胞的作用弱或无作用；ADC 对肿瘤靶细胞的活性比游离药物强，疗效更高、毒副作用更小。 （3）ADC 主要依靠与单抗偶联的“弹头”起杀伤作用。常用于偶联单抗的化合物如阿霉素、丝裂霉素、氨甲蝶呤、顺铂等虽然对肿瘤细胞有相当强的杀伤作用， 但作为“弹头”物质仍需用数十个药物分子去连接一个抗体分子以加强 ADC 的活性。因此，寻找高效的“ 弹头”成为提高 ADC 疗效的关键问题。美登素是一种具有极强抗癌作用的柄型大环内酯，是一种强烈的微管抑制剂，能够中期阻滞抗有丝分裂，特别是对淋巴恶性肿瘤有很强抑制作用。作用机理是结合于微管的长春花碱结合点，从而阻止了微管的聚合。其抗癌活力为阿霉素的 150-300 倍，比放线菌素 D、氨甲蝶呤、丝裂霉素等强 100 至 1000 倍，在裸鼠试验，该衍生物与单抗的偶联物可使结肠癌完全消退。因此，美登素是比较 理想的靶向药物。目前，美登素已通过人工发酵实现大规模生产。本项目团队已成功开发出微生物发酵生产安丝菌素以及转化成美登醇的小中试工艺。该工艺操作简单，稳定性和安全性良好，发酵效率处国内外领先水平。并利用合成手段，将美登素高效转化成美登醇。已就该工艺申请国内发明专利，专利号：20120034722X。 （4）癌症（cancer）发病率基数大，发病率逐年上升；由于至今仍然没有彻底治愈的手段，死亡率仍在继续上升。治疗癌症药物市场需求异常旺盛，寻找高效治疗药物显得非常迫切与 必要。抗体-药物偶联物对肿瘤靶细胞的活性比游离单抗抗肿瘤药物更强，疗效更高、毒副作用更小。相对于化学治疗，具有组织选择性，能够对肿瘤细胞特异性杀伤，极大减少化疗时产生的毒副作用。因此，本项目利用美登素作为偶联抗体的靶向药物，开发具有高效肿瘤杀伤功能的抗 EGFR 的抗体 ADC 偶联药物，用于治疗最常见、高发的癌症，具有重要意义。

     3、性能指标、技术的创造性及先进性、成熟度、适用范围及安全性，应用情况及获奖情况等。 （1）本项目已经完成研发了抗体-美登素药物偶联关键技术，已经开发了新型、高效低毒以及低廉的催化剂；已经筛选和评价了多种新颖连接子；已经用于美登素与整段linker 进行偶联，高产率和高立体选择性生成了美登素偶联物。采用这种偶联技术导致美登素参与的反应步骤最少、反应条件温和、产率高、选择性好、工艺稳定、生产成本低廉以及产品易于纯化等优点，易于工业化生产。在此基础上，已经进一步与单克隆抗体偶联，已经筛选得到了多个美登素抗体偶联候选药物。 （2）本项目已经建立并优化了抗体-美登素偶联药物的合成工艺、抗体生产工艺，美登素发酵生产工艺各1项；已经制备了样品以及建立了质量标准1项，为抗体化合物偶联物（ADC）的产业化奠定了坚实的基础。 （3）已经建立了一支梯队合理、勇于开拓创新的新型抗体药物研发团队，成为国内外领先的偶联抗体药物研发及产业化基地。 （4）本项目已建立小鼠肿瘤动物模型，已经完了药物临床前药效学、毒理学研究，并且已经获得药物临床批件一项（批件号：2016L08661），目前正开展Ⅰ期临床试验。 （5）本项目已获得授权发明专利3项，已经引进了高级人才5名，已经培养了硕士研究生10名。