1. 课题来源与背景： 1） 课题来源: 本项目属于地方计划和地方投入（省级投入），其中课题类型：省属科研机构改革创新领域，课题来源单位：广东省科学技术厅，课题名称：抗脂代谢紊乱类药物灵长类动物药效评价平台建设，课题编号：2017A070702014。 2） 课题背景： 高脂血症引发的心脑血管疾病已成为人类健康的头号杀手。降脂药物稳居药物市场销售榜首，化学药物（如，他汀类、贝特类、胆汁酸螯合剂类、烟酸类等）靶点单一，疗效显著，但副作用也较大，PCSK9抑制剂（开创性生物药）的出现为血脂紊乱药物开发及HLP治疗提供了新模式，但许多新型降脂靶点仍有待发现。新的作用机制和靶点的发现将促进血脂调节药物的研发，提高疗效，克服现有药物的不良反应。建立相似性高、稳定可靠动物模型，对于阐明HLP病因病机，寻找降脂药新靶点均具有重要意义。诸多研究人员通过多种方式已建立了一系列高脂血症非灵长类（如，大小鼠、兔、猪、犬等）动物模型，在某种程度上呈现了高脂血症的表型，但在这些非灵长类动物模型和人类之间的基因启动子和相关的表型之间存在着显著的差异。非人灵长类的病理、生理特征与人高度相似且在血清脂蛋白构成、肝脏胆固醇与脂蛋白代谢酶的调节等方面也与人高度相似，已被认为是研究HLP发病机制及其并发症最理想动物模型。不仅如此，HLP灵长类动物模型还能解决生物药的种属特异性反应及抗原性问题，已成为生物药临床前药效评价的最佳动物模型。因此，建立抗脂代谢紊乱类药物灵长类动物药效评价平台对于阐明HLP发病机制，开展HLP创新药物（特别是生物药）治疗新靶点筛选及其临床前药效评价研究均至关重要。

    2. 技术原理及性能指标：本项目将创新技术制备的半流质高脂膳食乳剂连续干预中老年食蟹猴 12个月成功制备出稳定的、符合人类 HLP 临床特征的 HLP 食蟹猴模型，成模率达 75%以上；经降脂阳性药物验证表明，本研究制备的HLP 食蟹猴模型适用于现有不同作用机制降脂阳性药物的临床前药效评价研究；首次借助多组学技术阐明了 HLP 食蟹猴的发病机制，并在组织的 RNA、蛋白和表观等水平发现了7个可供降脂（TG、TC）药物筛选新的候选靶点，以及若干特征性生物标志物。本项目为规模化制备 HLP 食蟹猴模型、开展 HLP发病机制研究及创新药物治疗新靶点筛选奠定了基础，也为HLP创新药物临床前药效评价提供了较为成熟的研发平台。

    3. 技术的创造性与先进性： （1）高脂血症半流质膳食乳剂制备技术 1) 创造性：将高脂膳食固体成分粉碎，制成超细粉末，使其易于溶解、易与脂肪、水等成分充分乳化形成半流质膳食乳剂。 2) 先进性：高脂膳食制成半流质乳剂后，可根据动物体重大小精准给予，避免了动物因自由取食、厌食造成的组间离散度较大的问题。同时，精准给予半流质乳剂还可大幅缩短HLP食蟹猴的成模时间。 （2）HLP食蟹猴模型在不同水平生物标识物的多组学解析技术 1) 创造性：从转录组及蛋白组学角度，发现了创新药物（降TC、TG）新的候选靶点；从代谢组学和宏基因组学研究角度，发现了多个特异性的生物标志物。 2) 先进性：采用多组学高通量方法和基于大数据挖掘的立体研究策略，从多个层面、多水平提示了HLP食蟹猴模型中脂质代谢与免疫和肠道菌群等多个因素之间的相互作用和联系，有利于更好地理解这一复杂的过程。

    4. 技术的成熟程度，适用范围和安全性： 项目技术成熟，适用范围：高脂血症食蟹猴模型制备、高脂血症疾病发病机理及临床前药效评价研究。

    5. 应用情况及存在的问题： （1）应用情况 1) HLP食蟹猴模型已成功应用于国内知名CRO机构的2个降脂创新药物临床前药效评价研究，为药物临床前评价研究提供了关键支撑。 2) 模型的科研价值：以HLP食蟹猴模型为基础，本项目采用多组学方法首次阐明了HLP食蟹猴的发病机制，并在RNA、蛋白质、表观等水平鉴定了7个可用于降脂（TC、TG）的药物治疗新靶点，以及多个特征性的生物标志物，为创新药物研发及HLP患者早期诊断及预后评估提供了依据。 3) 产品推广/应用：本项目已将成熟的HLP食蟹猴模型制备技术向社会推广应用，已与广东某实验猴养殖机构签署了合作开发HLP食蟹猴的合同并付诸实施。 4) 技术服务：项目实施期间吸引了国内20多家知名CRO机构、高校、科研单位来平台开展研发工作，承接外包服务项目达45项，为人类疾病灵长类动物模型及药效评价研究提供了有力支撑，同时也凸显了灵长类动物药效评价平台在广东省及国内生物医药研发领域中的重要作用。 （2） 存在问题： HLP是一种环境和遗传因素引起的全身性、慢性疾病，由于研究周期所限，目前尚未观察到较明显的HLP并发症。因此，有必要在后续研究中对HLP食蟹猴进行持续高脂膳食干预，跟踪研究HLP并发症的发病机理。

     6. 历年获奖情况：无。