| 介绍: |
该研究属于国家自然科学基金委的面上项目。结核病依然是世界上最严重的传染性疾病，每年新发患病人数约1000万人，死亡逾百万人。另外由于耐药结核菌的快速发展和与HIV疾病的并发感染，使得结核病的防控更加困难。因此，对新型抗结核药物的需求更为迫切。在我们以药物开发为目的的海洋放线菌来源的活性天然产物的筛选中，从深海链霉菌Streptomyces atratus SCSIO ZH16中发现了6个具有抗结核活性的含有稀有 L-3-硝基-酪氨酸和 L-2-氨基酸-4己烯酸(L-AHA)结构单元的ilamycins的同系物（(ilamycins B1, B2, C1, C2, D, and E1; 1–6）。我们通过单晶衍射解决了这类化合物中原来没有被解决的两个结构单元的立体化学问题，包括ilamycins B2, C1, C2, D 和F (2–5，8) 中的环氧环的立体化学问题和ilamycin D中的2-氨基-4-甲级戊二酸结构单元中的γ-C的立体化学问题。此外，我们通过基因组测序、生物信息学分析和基因敲除等方法首次鉴定了负责ilamycin生物合成的基因簇，其基因簇由一个含有7个模块的巨型NRPS负责ilamycin化合物骨架的形成。L-3-硝基-酪氨酸和 L-2-氨基酸-4己烯酸(L-AHA)结构单元的形成机制首次通过基因敲除、化合物的前体回补、及同位素喂养等方法进行了阐明。两个后修饰氧化酶P450的功能通过基因敲除和代谢中间体的分离及结构解析得到了鉴定。Ilamycins 化合物显示出特异性的抗结核分枝杆菌活性，而且含有六元环结构单元的化合物还同时具有对多种肿瘤细胞系具有良好的肿瘤细胞毒活性。值得一提的是，对结核分枝杆菌H37Rv菌株具有显著抗结核活性的两个新化合物ilamycinE1和E2可以在一个基因工程突变株中可以以较高的产量得到生产（13.5 mg/L）且其对M. tuberlucosis H37Rv的抑制活性的MIC为9.8 nM，其活性是一线抗结核药物利福平的30倍并解决了其药源问题。我们的研究为抗结核药物的研发提供了极为有效的药物先导化合物并为ilamycins的开发奠定了坚实基础。研究成果发表在领域顶尖杂志 Nat. Commun. 和领域权威杂志 Mar. Drugs上，申请专利4件，并获得授权专利3件。部分成果被新华社、科技日报和国家自然科学基金委报道，并入选国家自然科学基金委资助成果一书和2017年中国“海洋与湖沼学会”的十大科技进展。 |
