1、 课题来源与背景：课题类型：国家自然科学基金青年科学基金项目；来源：国家自然科学基金委员会；名称：核心平面细胞极性基因在前脑神经网络形成中的作用；编号：31200826。背景：大脑是人体中最精密的器官，数千亿个神经元通过树突和轴突相互联结形成复杂的神经网络，深入了解大脑神经网络形成的调控机制是神经科学研究待解决的关键问题之一。大脑皮层-丘脑之间的连接形成是一个多步骤、十分复杂的过程，受多方面因素的引导控制，许多在前脑表达的转录因子、调控轴突导向 (Axon guidance) 的分子和信号通路都参与其中。近年的研究表明, 在小鼠中，调控平面细胞极性（Planar cell polarity, PCP）的核心基因Frizzled3 (Fzd3) 和Celsr3在大脑皮层-丘脑相互连接的建立中发挥着至关重要的作用，这为研究前脑神经网络的发育提供了一个新的方向。但是目前相关研究进展都还十分有限，还有很多重要问题有待研究，例如其他核心PCP基因是否也参与前脑神经网络的形成，可能的分子机制以及信号通路是什么等等。

     2、 研究的目的和意义：我们着力于研究核心PCP基因在前脑神经网络形成中的功能及作用机制。本研究结果增进了人们对大脑皮层-丘脑相互连接的形成及神经元树突形态发育的了解，对于探索脑功能具有重要的意义。同时，研究神经网络形成的早期发育机制不仅可以帮助我们理解发育性神经疾病的发病机理，为治疗提供潜在的新靶点，而且最终对于研究神经再生以及治疗因疾病、外伤等造成的神经损伤都具有十分重要的意义。

    3、 主要论点与论据：在本项目中，我们以各种转基因小鼠为工具，深入研究核心PCP基因Celsr2，Celsr3，Fzd3和Vangl1-2在前脑神经网络发育中的功能和作用机制。我们的研究结果表明，Celsr2和Celsr3在轴突导向上功能冗余，并且和Fzd3在同一类细胞中相互作用，共同调节前脑神经网络发育。与经典表皮PCP信号通路不同， Celsr2，Celsr3和Fzd3在轴突导向中的作用并不依赖于Vangl1-2。更进一步研究表明，Celsr2，Celsr3和Fzd3在丘脑皮质束和皮层神经元的表达对于大脑功能区域精细投射的准确形成及其重要。

    4、 创见与创新：Celsr3 和Fzd3 是“核心平面细胞极性”（PCP）基因的组成成员，之前的实验表明它们通过影响轴突和/或介导细胞来调控前脑的轴突导向和神经网络形成。在此，我们发现Celsr2 与Celsr3 功能冗余，而且它们的双突变与Fzd3 的突变表型相仿。使Fzd3 在前脑不同区域失活而产生的表型与条件式Celsr2-3基因敲除的表型类似，表明Fzd3 和Celsr2-3 在同一类型细胞中发挥作用。丘脑敲除Celsr2-3 或Fzd3 并不影响前脑神经网络形成，就丘脑-皮层联系而言，Celsr2-3 或Fzd3 在皮层和丘脑的双敲除对前脑神经网络的影响仅比皮层单敲除略强。另一方面，皮层丘脑双敲除强烈地干扰Barrel Field的形成，而Barrel Field并没有受到皮层或丘脑单独敲除的影响，这说明来自丘脑的投射纤维和皮层神经元之间的相互作用在皮层区域化中充当着重要的角色。令人意想不到的是，在Vangl1 和Vangl2 基因缺陷的小鼠中前脑神经网络形成并没有异常，这说明与表皮PCP 依赖于Vangl 所不同，在一些情况下，轴突的导向可以不依赖于Vangl。我们的研究结果揭示了Celsr2-3 和Fzd3 通过不同于经典表皮PCP 的机制调控轴突在前脑的导向，这一过程可能需要不同与Vangl1-2 的有待确定的其他相互作用的因子的参与。

    5、 社会经济效益与存在的问题：本项目试试基础理论研究，暂时没有社会经济效益。目前对详细的信号通路的分子机制了解仍不足，需要继续深入研究。

    6、 历年获奖情况：无。