本课题来源于国家自然科学基金委项目，在基金委的资助下，针对我国高发恶性肿瘤食管鳞癌，开展了关于分子机制、治疗靶点及临床转化的研究。申请者长期研究的转移相关蛋白3 （MTA3）是核小体重组和去乙酰酶（NuRD）复合物的重要亚基。申请人根据原计划应用体外细胞培养和临床标本证明了MTA3在调节食管鳞癌转移中起重要作用。在研究过程中又有新的发现：MTA3不仅调节转移浸润，也对细胞增殖生长有作用，且通过与以往不同的分子通路。在研究过程中，发现MTA3食管癌转移调控的路径中，可能有别于乳腺癌，通过其它新的通路调控肿瘤转移。具体成果包括：

    1. 建立数个MTA3稳定过表达和敲除的食管鳞癌细胞株，研究MTA3表达上调或下调对肿瘤细胞侵袭能力、细胞活力、克隆形成能力和非锚定生长依赖性能力等多个关键指标的影响，结果表明MTA3不仅影响肿瘤细胞侵袭能力，还影响细胞存活。

    2. 从分子水平上阐明了MTA3的抑癌机制，证明了MTA3与数个经典通路或新的信号通路的关系。应用稳定转染技术，证明在食管鳞癌细胞中过表达MTA3可有效上调细胞周期关键基因p21和肿瘤转移相关基因KLF4等关键分子的表达。

    3. 挖掘了MTA3的临床转化应用价值。通过药物实验，我们发现天然药物单体EGCG抑制食管癌细胞增殖，且浓度梯度依赖性上调MTA3表达，提示MTA3是EGCG潜在的药物靶点。

    4. 证实MTA3可以作为临床预后与诊断的指标。完成了49例食管鳞癌石蜡包埋组织标本的免疫组化分析，并结合临床随访资料，证明MTA3低表达是食管鳞癌患者不良预后指标。

    5. 建立了相应的食管鳞癌动物模型。应用4-NQO成功建立了化学诱导食管癌模式小鼠，为进一步深入研究MTA3及其相关基因功能打下坚实基础。本课题研究成果为抑制食管鳞癌转移提供了理论基础，对将MTA3转化成临床诊断和治疗靶点具有重要指导意义。

    此外，本课题还进行了关于食管鳞癌的拓展研究，取得了丰富的成果，主要包括：

    1. 开发了癌症危险分层标志物PAK1、生长激素释放激素受体的剪接体SV1在内的一系列生物标志物，并设计了免疫检查点PD-L1的新型磷酸化抗体，为食管癌的精准治疗提供了有力手段。

    2. 发现外周血中的酪氨酸磷酸酶PTPRO的甲基化状态可评估放化疗疗效，可作为指导食管鳞癌个体化治疗的分子标志物，对于指导化疗用药有重要价值。

    3. 以唾液为切入点，展开食管癌液体活检的研究，发现以嵌合RNA GOLM1-NAA35为代表的多个分子在食管癌病人组织及唾液外泌体中的富集，可用于早期诊断、动态评估治疗反应、监测复发。同时，申请人还开发了一系列液体活检相关的配套试剂盒和装置并申请了相关专利。