1.课题来源与背景: 本课题来源单位为国家自然科学基金委员会，课题立项名称为：细胞色素P450酶系介导的黄毛鼠杀鼠灵生理抗性的代谢和分子基础分析，立项编号为：31501662。 黄毛鼠（Rattus losea）是华南地区农田的主要害鼠，在华南农田鼠类群落中的数量比例平均占50%以上，局部区域高达75-90%。自20世纪80年代以来，广东省持续大量使用第一代抗凝血灭鼠剂进行农区害鼠防治，使用之初曾获得良好的灭鼠效果，但是长期、大量的使用抗凝血剂以及不科学的灭鼠方法导致鼠药的适口性下降、防治效果逐年降低，害鼠的耐药力和抗药性显著提高。研究结果显示，近年来，广东省大部分地区黄毛鼠对第一代抗凝血剂普遍存在抗性现象，其中广州市黄毛鼠对第一代抗凝血杀鼠剂的抗性发生率已经高达83.33%，严重影响了治理效果，害鼠对农作物的危害率呈现回升趋势。因此，抗药性成为了鼠害防治亟需解决的关键问题。

    2.研究目的与意义: 本项目以细胞色素P450酶系为切入点，深入研究我国黄毛鼠杀鼠灵抗药性与Cyt-P450相关关系，分析比较抗性品系和敏感品系之间抗性相关基因的差异，进而分析产生生理抗性的分子和代谢基础，完善黄毛鼠抗药性的机制分析，为开展害鼠抗性的分子检测以及制定相应的抗药性应对策略奠定基础，再结合鼠害抗药性的现状，提出有针对性的鼠害防治措施，降低害鼠对粮食安全和人民身体健康的危害。

    3.主要论点与论据: 鼠类对抗凝血杀鼠剂的抗性主要是由维生素K环氧化物还原酶（vitamin K-epoxide reductase subunit 1，VKORC1）基因突变引起的，但在对广州地区黄毛鼠的分析中却发现部分抗性鼠的Vkorc1基因没有发生突变，同时，也有研究者发现南通市抗性鼠与非抗性鼠之间Vkorc1基因没有氨基酸残基突变，家栖鼠的抗药性与其Vkorc1基因突变关联度不大，说明该鼠发生抗性极有可能是生理变化造成的，即生理抗性。 生理（代谢）抗性的化学本质是杀鼠剂代谢活性的增强，归因于代谢相关酶在数量或质量上的改变。生物体对药剂的代谢抗性与羧酸酯酶（carboxylesterases，CarEs）、细胞色素P450酶系（cytochrome P450，Cyt-P450）和谷胱甘肽S-转移酶（glutathioneS-transferase，GSTs）这三大类超基因家族密切相关，其中，细胞色素P450的超量转录是生物体产生抗药性的重要原因。细胞色素P450酶系与昆虫抗药性具有直接联系已经得到国内外科学家的广泛认可，不同的细胞色素P450可被生物弹性地选择以应对环境的变化，这可能是P450介导抗性普遍存在的原因。虽然关于细胞色素P450酶系与鼠类抗药性的相关性的报道比较少见，研究表明细胞色素P450酶系与害鼠抗药性的产生密不可分。

    4.创见与创新: （1）本项目以细胞色素P450酶系为切入点研究黄毛鼠的生理抗性，为抗药性的研究提供了全新视角；通过研究黄毛鼠敏感品系和抗性品系细胞色素P450 酶系的含量和活性差异以及抗性相关基因的差别，为完善黄毛鼠抗药性的机制分析奠定了基础。 （2）黄毛鼠是华南地区极具代表性的害鼠品种，深入研究黄毛鼠抗性的机制可以为制定有针对性的抗药性应对策略奠定基础，降低害鼠对粮食安全和人民身体健康的危害。

    5.社会经济效益，存在的问题: 本项目为应用基础研究，研究结果对于阐明黄毛鼠抗性的遗传机制具有重要意义，为科学防控鼠害提供理论依据，社会效益和生态效益显著。 存在的问题：（1）由于广东省不少地区使用第二代抗凝血灭鼠剂灭鼠，导致抗性的发生率偏低、鼠类更加机警，在采样过程中碰到了老鼠不易捕捉、抗性样本量少的问题。（2）哺乳动物细胞色素P450基因家族非常复杂，在鼠类的研究中仅限于褐家鼠和小家鼠，本项目针对黄毛鼠细胞色素P450抗性相关基因CYP1a1基因开展了相关研究，但是对于细胞色素P450基因家族中的其它抗性基因尚缺乏研究，有待后续完成。

    6.历年获奖情况: 项目实施期间，发表论文3篇，申报发明专利2件，获科技奖励1项。