慢性粒细胞白血病(Chronic Myeloid Leukemia, CML)是造血干细胞异常转化的髓系恶性克隆性疾病。其典型的遗传学特征为t(9;22) (q34;q11)易位，并由此产生BCR/ABL 融合基因。全球CML 占所有成人白血病的15-20%，发病率在我国列于白血病的第三位。在过去的20 多年中，CML 的疾病进展率和死亡率居高不下。近年来随着分子靶向治疗药物酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor, TKI）伊马替尼的问世，使得CML 的治疗发生了革命性的进步，5 年无事件生存率（EFS）和总生存率(OS)分别为83％和89％。然而，酪氨酸激酶抑制剂的耐药性成为了慢性粒细胞白血病治疗面临的主要问题。慢性粒细胞白血病的患者经过伊马替尼治疗后的复发，大多涉及到BCR-ABL融合蛋白的ABL激酶区域的突变。突变的ABL激酶区空间结构发生了改变，对于伊马替尼这种根据BCR-ABL激酶区域特定位点设计的药物就无法结合到该区域，无法阻止激酶的活性，即产生耐药性导致临床治疗失败。

    BCR-ABL T315I突变导致的耐药是慢性粒细胞白血病治疗的一个难题，本项目通过结构生物学方法发现中药单体小檗碱直接作用于BCR-ABL和BCR-ABL T315I突变蛋白，并且小檗碱可以在体内和体外显著抑制CML细胞生长，克服慢性粒性细胞白血病BCR-ABL T315I突变引起的耐药性，进一步研究发现小檗碱可以通过自噬降解BCR-ABL和BCR-ABL T315I突变蛋白。这项研究属于小檗碱老药新靶标和新机制发现，为治疗CML耐药性提供了新的思路。在项目实施过程中发表SCI论文4篇，其中IF 10以上论文1篇，获得国家发明专利1项，获得广东省科学技术奖1项，培养博士、硕士研究生4名，项目完成了合同要求的预期目标，并取得了良好的成绩。验收结论为合格，建议验收等级为良好。本项目有明显的应用价值。目前项目的成果已获得中国发明专利授权，正寻求厂家合作开发。