经肝动脉化疗栓塞（TACE）是中晚期肝癌的主要治疗手段，但复发转移严重制约患者的生存，也是传统治疗共同面对的颈瓶，基因治疗成为最终解决这一难题的关键。正常肝细胞表达MAT1A基因，而肝癌细胞特异性表达MAT2A基因。前期研究表明：肝癌Huh7细胞转染MAT1A后增殖减少、凋亡增加、肿瘤血管生成受抑，同时证实MAT2A的短发夹RNA可遏制肝癌的在体生长和侵袭。但我们发现Huh7细胞转染MAT1A后MAT2A的表达没有下调，而抑制MAT2A也未影响MAT1A的表达，肝癌单基因治疗疗效有限。那么同时针对MAT1A和MAT2A的联合基因治疗是否具有更强的攻击力？在体疗效如何？尚不清楚。鉴此，本研究率先探讨经肝动脉联合应用MAT2A短发夹RNA和MAT1A基因治疗肝癌的可行性和优越性，观测双质粒转染效率和协同杀伤效应，确定量效关系和安全性，阐明疗效机制，为防治肝癌复发转移的新治疗途径提供可靠的实验依据。

    本项目获得的成果如下：

    1.成功构建了 MATIA 过表达慢病毒载体和 MAT2A 敲低慢病毒载体。将 MAT1A cDNA 克隆到慢病毒载体pCDH-CMV中，得到MAT1A 过表达慢病毒载体；将靶向MAT2A mRNA 的短发夹 RNA 序列克隆到慢病毒载体pCDH-U6中，得到MAT2A敲低慢病毒载体。

    2.发现过表达 MATIA 并抑制 MAT2A 对HCC 血管生成及轧移的抑制作用。我们通过细胞模型探讨 MAT1A 和MAT2A对HCC血管生成和转移的影响。

    3.过表达MAT1A并敲低 MAT2A能有效抑制HCC细胞在体外的促血管生成能力。

    4.过表达MAT1A并敲低 MAT2A 抑制HCC细胞在体外的迁移和侵袭能力，同时提高MATIA表达和抑制MAT2A的肿瘤细胞，其迁移穿过膜孔的能力明显减弱。

    5.检测了HCC,NSCLC中 osteopontin (OPN)、avβ3和Pim-1 表达模式之间的关系，发现OPN、avβ3和Pim-1的阳性表达与病理等级、淋巴结转移、临床分期和预后密切相关。同时发现肿瘤细胞常高表达VEGF,EGFR and MMP-9,这些因子与肿瘤的临床分级与预后密切相关。

    6.在临床实践中发现对于血供丰富的大肝癌，TACE 联合索拉非尼治疗后残留肿瘤区CT增强减弱，DSA造影肿瘤供血动脉分支明显变细，部分如丝发样改变，直观地反映了索拉非尼能有效对抗 TACE 术后肿瘤血管的生成。TACE联合索拉非尼比单纯TACE或索拉非尼能更加延长大肝癌患者的OS与PFS 。

    7.本项目成果发表SCI论文5篇，培养人才3名，相关内容为后续研究打下了坚实的基础，后续获批国家自然科学基金4项，省、市部级科技项目6项，并于2018年荣获广东省科技进步奖二等奖、2020年中国抗癌协会科技奖二等奖、2020年度广东医学科学技术奖二等奖。