课题来源与背景：本研究工作受国家自然科学基金面上项目（编号：81371655）资助。门静脉高压症（PH）是以门静脉系统血流动力学异常变化为主要特征的一组临床综合征，是肝硬化的重大并发症和致死的主要原因。新生血管生成是门静脉高压症形成和发展的重要机制，以控制血管生成相关因子为目的分子靶向治疗可能成为预防或逆转门静脉高压症的新方法。

    技术原理与性能指标：本课题基于血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）在血管生成中的不同作用机制，在建立不同病因PH大鼠实验模型基础上，以PH形成的不同时间点，检测内脏组织VEGF、PDGF表达水平的动态变化和差异；并分别给予大鼠VEGF抑制剂Avastin、PDGF抑制剂Gleevec和联合用药，检测三种给药条件对大鼠内脏血管生成相关因子表达水平、门体侧支分流程度、内脏高动力循环状况和肝纤维化的影响，探讨PH形成过程中和完全形成后，VEGF、PDGF信号通路在门体侧支和内脏高动力循环形成中的作用，并以其为靶点治疗PH的可行性。本研究将揭示PH形成的不同阶段所受血管因子调控的分子机制，为分子靶向治疗PH提供基础。

    技术的创造性与先进性：（1）本课题构建了门静脉高压症大鼠实验模型，发现以VEGF、 PDGF作为靶点治疗门静脉高压症的效果可能并不理想。（2）在国际上首次成功地将靶向肝窦血管内皮细胞的纳米基因治疗（HA-PEI/COX-1 siRNA）应用于肝硬化门静脉高压症的靶向治疗中，具备良好的临床应用前景。（3）选取具备强效抗炎作用的中药单体穿心莲内酯改善了肝纤维化，为通过调控炎症反应来治疗肝纤维化提供了思路和方向。

    技术成熟程度，适用范围和安全性：（1）我们利用 HA-PEI/COX-1 siRNA精准调控 COX-1/TXA2 通路，在体内外水平均高效地抑制了肝窦血管内皮COX-1/TXA2 的表达，成功地降低了肝硬化门脉高压症小鼠的门静脉压力，改善了脾功能亢进症状，为分子靶向治疗 PH 提供前期基础，也为门静脉高压症的治疗提供了新的思路与方向。此外，我们采用的纳米生物材料（HA-PEI）为非病毒性基因载体，其高效的基因输送效能，良好的生物兼容性以及低毒性使其具备良好的临床应用前景。（2）穿心莲内酯明显抑制肝脏 CD68 的表达，说明其对肝纤维化小鼠肝脏的肝脏库否细胞的增殖及炎症反应有显著的抑制作用。穿心莲内酯治疗组小鼠的 ALT 及 AST 水平则明显低于肝纤维化组小鼠，这反映了穿心莲内酯对肝纤维化小鼠具有肝保护功能。我们发现穿心莲内酯能显著降低肝纤维化小鼠肝脏α-SMA 及 TGF-β1 的表达，这些结果说明了穿心莲内酯能显著地抑制肝脏的胶原沉积以及肝星状细胞的激活和成纤维状态，共同证明穿心莲内酯改善了肝纤维化。