课题类型: 广东省科技计划项目； 课题来源单位: 广东省科技厅 ；课题名称: 三维明胶海绵支架材料在非人灵长类脊髓损伤治疗中的转化医学研究； 课题编号: 2017B020210012 ；课题实际经费: 100万元 ；课题实际完成时间: 2017年～2020年 。

    课题背景：脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）后，往往造成患者损伤平面以下感觉、运动功能不可逆的完全丧失或受损，造成患者终身残疾或瘫痪，在给患者生理、心理上造成严重影响的同时，也给家庭和社会造成沉重的经济负担。近年来，基于组织工程学的神经损伤修复技术不断进展，利用生物材料填补脊髓损伤后空洞，桥接损伤区断端并促进内源性神经组织再生的治疗策略逐渐成为研究热点，有部分生物支架材料已经步入临床研究阶段。

    研究目的与意义： 前期研究提示三维明胶海绵支架材料具有良好的细胞、组织相容性及安全性，可作为组织工程修复脊髓损伤的备选支架材料。本项目旨在探索三维明胶海绵支架材料在包括非人灵长类在内的大动物脊髓损伤治疗中的安全性、组织相容性以及有效性。本项目的实施，将有望提供一个可用于临床上治疗脊髓损伤的支架材料，在此基础上，可以开发负载细胞或细胞因子的更新产品。从而为脊髓损伤的治疗提供新的方法。

    主要论点和论据： 1. 三维明胶海绵支架材料在食蟹猴脊髓损伤/移植区具有良好的组织相容性、安全性及有效性，能显著地促进脊髓损伤/移植区的神经纤维再生。在建立食蟹猴脊髓完全半横断损伤模型后移植三维明胶海绵支架材料。术后定期进行核磁共振成像，检测材料的降解，与宿主整合及组织再生情况。移植2月后取材切片，染色，检查损伤/移植区炎症，胶质瘢痕及血管新生情况。影像学、电生理证实三维明胶海绵支架材料能有效的修复食蟹猴脊髓损伤后的组织缺损，促进神经传导。组织学分析显示移植三维明胶海绵支架材料后材料内部有宿主组织再生和神经纤维长入且髓鞘化，检测内源性干细胞增殖及内源性中间神经元再生情况。此部分工作已形成科技报告，收录在广东省科技报告服务系统（收录证书号GDSTR—2021-5505348，见附件三）。 2. 三维明胶海绵支架材料作为治疗性细胞或细胞因子的载体修复脊髓损伤。三维明胶海绵能作为负载 间充质干细胞（MSC） 源性神经网络组织的支架材料，移植到比格犬全横断脊髓损伤区 6.5个月，MSC 源性神经元样细胞能够存活，保持神经元分化，并改善比格犬瘫痪后肢的运动功能和神经传导功能。此外，负载神经营养素-3 （NT-3） 的三维明胶海绵支架具有良好的组织相容性，将它移植到犬半横断脊髓损伤处能够减少空洞形成，并抑制炎症细胞聚集，促进神经纤维再生，改善犬脊髓损伤侧后肢的自主运动功能。此部分工作2018年分别发表在Biomaterials杂志（附件五）以及J Biomed Mater Res A杂志（附件六）。 3. 利用静电纺丝技术可实现一体化三维明胶海绵支架材料的生产工艺。PLGA 外壳与明胶海绵内核可实现一体化生产，具有良好的细胞/组织相容性与生物安全性，且具有合适的力学刚度维持其形貌，减少或减缓脊髓损伤/移植区内纤维瘢痕的形成。确保制造设备、工装、检测和分析系统就绪并进行小批量生产。为将来规模化生产摸索各种条件（附件十）。

    创见与创新： 1. 首次在非人灵长类中探索三维明胶海绵支架材料的安全性、组织相容性及有效性。为三维明胶海绵支架材料的临床应用提供依据。 2.首次探索负载干细胞源性神经网络组织的三维明胶海绵支架材料治疗大动物脊髓损伤的效果与机制，为脊髓损伤提供一项新的治疗策略。 3.首次探索负载丝素蛋白-NT-3 的三维明胶海绵支架治疗大动物脊髓损伤的效果与机制，为功能化支架材料进一步临床应用提供基础。 4. 本项目将结合产学研创新机制对已有的三维明胶海绵支架材料的生产工艺进行优化，使其符合工业化生产的要求。

    社会经济效益，存在的问题： 本项目研究内容在Biomaterials、 J Biomed Mater Res A等重要国际学术刊物上发表多篇论文，申请发明专利2项，PCT 1项（附件七），获授权实用新型专利1项（附件八），培养博士生2名和硕士生1名。本项目研究成果具有临床转化前景。

    获奖情况： 曾园山、丁英、阮经文、刘洲、李文杰、张可、陈雅云、曾湘、李晓滨、李淑敏，“督脉经穴电针通过NT-3介导移植的成体干细胞修复脊髓损伤的研究”，于2018年2月获广东省自然科学奖二等奖。