1.课题来源与背景：本项目为广东省科技计划项目，省级投入经费1000万元。干细胞治疗存在安全风险、靶向性和作用机理不明确等问题，迫切需要干细胞临床前评价技术平台。大动物猴和猪的生物学特性、体型和器官组织特点是人类干细胞治疗或器官移植有效性安全性评价的首选模型。本项目将研制猴和猪疾病动物模型同时形成评价规范，建立干细胞治疗临床前研究的评价服务平台，并探索通过干细胞异种嵌合实现人工组织或器官再造的新方法，支撑干细胞治疗的相关产业。

     2.研究目的与意义：本研究利用我省猴和小型猪资源丰富的优势，在已经取得大动物疾病模型创制、干细胞生产、标记示踪等多项科研成果的基础上，继续制备与培育一系列人类重大疾病的猴和猪大动物模型(含自发性、手术及基因修饰的模型)，将符合规范化要求制备干细胞移植到这些模型体内，通过先进的影像技术、分子标志物、行为学及生化指标等的检测，集成和创新建立选模方法、成模评价、干细胞移植及评价指标等操作规范，建立干细胞治疗相关重大疾病临床前研究的大动物模型技术平台；另外，通过基因修饰获得特定器官发育缺陷的动物，再将异种多能干细胞注射至器官缺陷模型的胚胎中，以期获得异种嵌合的组织或器官。本研究将产生一批拥有自主知识产权的专利技术、猴猪疾病动物模型、以及干细胞治疗评价的技术规范，为干细胞产品的安全性和有效性评价提供服务，保障广东省干细胞产业化发展。

    3.主要论点与论据：本课题利用我省猴和小型猪资源丰富的优势，在已经取得大动物疾病模型创制、干细胞生产、标记示踪等多项科研成果的基础上，开展了如下内容的研究：①建立猴和猪的疾病模型的技术和平台，包括强直性脊柱炎食蟹猴模型、帕金森猴模型、迟发型性腺功能减退食蟹猴模型、亨廷顿舞蹈病猪模型、全身性自发炎症反应猪模型、肌萎缩侧索硬化猪模型；②开展干细胞制作标记和质量控制技术研究，包括利用多重组位点模块载体构建技术，构建靶标组织器官标志的干细胞系，检测细胞生物学特性，利用标志基因示踪外源干细胞的分布和分化，利用GMP的设施制备干细胞；③建立干细胞临床前安全性及有效性评价的技术服务平台，并开展干细胞产品评价服务，包括明确干细胞给药途径、方法和剂量的研究和规范，影像技术、行为、器官病理、免疫生化评价方法和规范，治疗效果、免疫机理、成瘤性等有效性和安全性评价指标体系及规范并提供服务。④建立基于干细胞的异种嵌合体大动物模型的技术平台，利用基因编辑技术，建立器官发育缺陷的猪、猴疾病模型；把干细胞注射到基因敲除猪囊胚中进行胚胎补偿实验，获得嵌合体动物模型。⑤建设和维护通过国际AAALAC认证实验猴的养殖基地和动物实验室，达到国际接轨的管理水平，获得认证资质。

    4.创见与创新：建立了自发强直性脊柱炎模型种群，形成了国内外首个强直性脊柱炎模型动物种群，模型动物合计50 余只，高自发后代10 余只，同时制定了标准化的模型评价体系。构建了世界首例神经疾病基因敲入猪，为开发治疗亨廷顿舞蹈病新手段提供了稳定、可靠的动物模型，也为制备其它神经退行性疾病大动物模型提供了技术范本和理论依据。项目开展期间，申请中国发明专利8项，PCT专利1项，获授权发明专利2项，实用新型专利11项；牵头制定地方标准1项，团体标准4项，参与制定团体标准1项；发布论文32篇，其中SCI论文24篇，出版专著1部；项目参与人获广东省丁颖科技奖1项；形成新工艺2项；引进人才5人，培养人才28人；开展技术服务21项，服务企事业单位12家。

    5.社会经济效益：依托建立的国家药物安全性评价平台，开展相关技术服务21项，服务企事业单位12家，为广东省干细胞及再生医学基础科学研究、疗效评估及产品研发提供了干细胞临床前评价的安全性及有效性评价技术平台。

    6.历年获奖情况：项目参与人获广东省丁颖科技奖1项。