①课题来源与背景： 高血压病是一种以动脉压升高为特征，可伴有心、脑、肾和血管等靶器官损害的全身性疾病。新近研究表明，目前我国高血压病患病率高达 29.6% ，每年有 200 万人死于高血压，脑卒中导致的死亡 71%与高血压相关，冠心病导致的死亡 53%与高血压相关。控制高血压病的发生发展已成为亟待解决的重要课题。把握高血压病的中医病因病机，发挥中医药多靶点、多途径优势，可有效提高高血压治疗效果。

    ②研究目的与意义： 高血压属于中医学“头痛”、“眩晕”等范畴，血瘀贯穿于高血压的始终，决定着高血压的发生、发展，是高血压的关键病机。深入研究高血压病血瘀证形成机理并进一步探讨其调控的分子机制，这为证候研究及高血压病的防治提供新的策略，具有重要理论意义和临床应用价值。

    ③主要论点与论据： 本课题组近年来一直集中研究血管内皮细胞损伤与高血压病血瘀证的关系，前期进行了高血压病血瘀证患者、高血压病非血瘀证患者的高通量测序研究，即采用患者的血清干预血管内皮细胞，从而建立细胞损伤模型，利用Illumina Truseq测序技术，筛选高血压病血瘀证差异表达的miRNA和mRNA。将高血压病血瘀证差异表达miRNA靶基因与高血压血瘀证的差异表达基因进行综合分析，采用蛋白质互作网络和中心节点相结合等分析方法，找出了与高血压病血瘀证相关的 miRNA（miR-1283），确定了 miR-1283 与 ATF4 的靶标关系，本项目拟深入研究 miR-1283/ATF4对高血压病血瘀证形成的调控作用。本研究通过细胞转染技术过表达和抑制 miR-1283，验证在 HAECs 中miR-1283 对 ATF4 的调控作用；利用 Cas9 基因编辑技术构建 ATF4 基因敲除小鼠模型和利用慢病毒构建过表达 ATF4 小鼠模型，给予 ATF4 基因敲除小鼠和过表达 ATF4 小鼠高盐饮食，观察 ATF4 在高血压血瘀证的作用；采用桃红四物汤干预自发性高血压大鼠和高盐饮食诱导高血压小鼠。

    ④创见与创新 主要创新成果：①双荧光素酶报告基因实验证实 HAECs 中 miR-1283 与 ATF4 存在靶标关系。抑制 HAEC 中的miR-1283 可以上调 ATF4、CHOP 表达，导致 NO 降低、ET-1、EPCR、TM、vWF升高，致使细胞内皮功能障碍，而过表达 miR-1283 可降低 ATF4、CHOP 表达，改善血管内皮功能。②成功建立 ATF4 基因敲除小鼠模型，敲除 ATF4 基因能抑制高盐饮食诱导的血压升高，改善血管内皮细胞功能；过表达 ATF4 可加重高盐诱导的小鼠血压升高以及血管内皮功能紊乱。③桃红四物汤显著降低了自发性高血压大鼠的血压，改善血液流变学，提高内皮依赖性舒张功能，改善内皮源性相关因子水平，降低自发性高血压大鼠主动脉 ATF4 和 CHOP 表达水平，抑制细胞凋亡。④桃红四物汤可以降低高盐饮食诱导高血压小鼠血压，改善血管内皮功能紊乱，下调 ATF4 表达。

    ⑤社会经济效益，存在的问题： 本项目聚焦于内质网应激，深入探讨高血压病血瘀证的形成分子机制，采用体内实验结合体外实验，应用基因敲除小鼠、RNA 干扰、基因转染、双荧光素酶报告实验、高效液相色谱等先进技术和方法，开展miR-1283调控ATF4/CHOP通路在高血压病血瘀证形成中的作用及机制研究，并从方证相应原理阐明活血化瘀经典方剂桃红四物汤的干预作用和药效基础，为阐明高血压血瘀证形成的科学内涵和探讨作用机理清晰的中医经典方剂的研发提供新的思路和借鉴，同时也为活血化瘀药物临床应用提供科学依据，产生了广泛的社会和经济效益。

     ⑥历年获奖情况： 暂无。