（1）课题来源与背景：本项目主要受到广东省科技厅的资助，从“诊断和治疗”两个方面对严重危害老龄人口健康的一种慢性神经退行性疾病——阿尔茨海默症（Alzheimer's Disease, AD）开展多中心的联合攻关，旨在发现AD的早期诊断方法与新型干预策略，阻止疾病的发展。

    （2）研究目的与意义：由于缺乏早期的阿尔茨海默症检测与干预手段，绝大多数患者就诊时已出现大规模的神经功能损伤，往往难以用药物或其他手段进行干预。本项目围绕“阿尔茨海默症的诊治方法”这一核心问题，联合多家医院与科研院所，从遗传学、转录组学、血浆蛋白质组学等多个维度来解析阿尔茨海默症的生物标志物，以此建立多因素风险评估模型，揭示AD发生的病变机制以及研发新型干预策略。 

    （3）主要论点与论据：本项研究发现了包括6个阿尔茨海默症遗传标志物以及19个能够反映AD发生发展进程的核心血浆蛋白，并此构建出基于多基因、外周血转录以及血浆蛋白的风险评估模型，实现高效、精准地对患者进行分层、分型，为AD的早期诊断、个性化医疗以及药物干预后评估提供重要依据（参见Nature Communications, 2019; Alzheimer's & Dementia, 2022; Journal of Alzheimer's Disease, 2022; Nature Aging, 2022）。项目组针对风险评估模型成功研发了AD早期检测试剂盒，开展了独立人群的验证，正逐步推向AD的临床辅助诊断应用。本项目所开发的风险评估模型在AD不同发展阶段的患者上展现良好的区分度，能够将疾病的发现提前5-10年。在AD治疗策略上，项目组①揭示调控小胶质细胞功能的关键分子信号，在AD发生发展过程中的关键作用，提出基于这些神经信号的新型干预策略，部分药物已进入临床试验阶段（参见Cell Reports, 2020; PNAS, 2021; Nature Aging, 2022&2023）；②采用CRISPR/Cas9的基因编辑手段在活体全脑水平上对AD模型小鼠进行致病基因编辑的修复，显著改善AD病理特征以及认知功能，为发展基于基因治疗手段的家族性AD干预策略奠定基础（参见Nature Biomedical Engineering, 2022）；③设计了多种针对tau蛋白病变的小分子化合物，有效改善tau蛋白的过度磷酸化与积累，改善认知功能障碍（参见Cell Stem Cell, 2020; Theranostics, 2021; Signal Transduction and Targeted Therapy, 2021）；④提出针对神经环路、神经再生、硒蛋白等多维度的干预策略（Nature Communications, 2020; Molecular Psychiatry, 2020; Molecular Neurodegeneration, 2021; Antioxidants, 2022; Redox Biology, 2021）。

    （4）创见与创新：①建立适用于中国AD人群的多因素分析方法和风险评估模型，分析发病规律；②建立携带特定遗传信息的人源细胞用于机制和药物研究，提供快速、高通量的药物研发平台；③高通量药物筛选与计算机辅助分子对接、"反馈系统控制”人工智能程序结合,提高药物研发效率。

    （5）社会经济效益与存在的问题：基于本项目的研究成果所开发的阿尔茨海默症早期诊断试剂盒，已完成独立临床队列的验证并逐步推向市场化应用；针对本项目所发现的新型阿尔茨海默症干预靶点的部分药物也已获得临床批件，正在开展临床试验。以上成果有望在不久的将来造福与日俱增的阿尔茨海默症患病群体。

    （6）历年获奖情况：获得中国神经科学学会 ——2021年度“中国神经科学重大进展”。