1.课题来源与背景： 1.1课题来源 “化学1类创新药物硝酮嗪片治疗糖尿病肾病的临床I期及作用机理研究”（下称“本课题”）获得广东省科学技术厅立项，实际总投入经费300万元，其中获得省级财政经费100万元，承担单位自筹资金200万元。 1.2课题背景 糖尿病肾病（DKD）是糖尿病最主要的微血管并发症之一，是目前引起终末期肾病（ESRD）的首要原因。据报道约40%的糖尿病患者最终会发展成为DKD，早期诊断、预防与延缓DKD的发生发展，对降低大血管事件的发生、提高患者存活率、改善生活质量具有重要意义。尽管近年糖尿病肾病的治疗药物出现一定程度的进展和突破，但该领域仍存在巨大的未满足的临床需求，市场亟待安全有效的全新作用机理药物的出现。

    2.技术原理及性能指标： 本研究的硝酮嗪是将传统中药川芎有效成分川芎嗪与具有强自由基清除功能的硝酮(NXY-059的活性基团) 有机的结合于一体，设计合成的多功能多靶点创新药物，不仅具有川芎嗪的钙离子拮抗作用，还具有硝酮基团的强力自由基清除作用。前期研究表明，硝酮嗪具有很强的抗氧化活性，能够通过清除自由基阻断氧化损伤通路，并激活AMPK/PGC-1α/Nrf2/HO-信号通路的蛋白表达，上调抗氧化应激水平，调控自噬，保护线粒体，从而发挥肾组织和胰岛细胞保护活性，达到改善肾脏和保护胰岛素分泌功能。

    3.技术的创造性与先进性： 硝酮嗪具有全新作用机理不同于现有上市药物，是具有自主知识产权的“全球新” 药物。硝酮嗪调控多靶点，直接作用于DKD发病机制，既通过促进AMPK磷酸化又通过提高氧化蛋白表达，又能提高线粒体能量代谢功能、抑制钙离子内流、促进AMPK磷酸化，改善线粒体功能，多重作用方式协同产生“一石多鸟”效应，疗效优于单一靶点药物。

    4.技术的成熟程度，适用范围和安全性： 硝酮嗪片治疗DKD已完成I-II期临床试验研究，即将进入III期临床试验。硝酮嗪片在健康受试者中的I期临床研究，包括单次/多次给药的安全性、耐受性和药代动力学研究的研究结果表明硝酮嗪片在健康受试者中具有良好的安全性、耐受性及药代动力学性质，为开展II期临床试验研究奠定基础。硝酮嗪治疗早期糖尿病肾病IIa临床试验和轻中度糖尿病肾病IIb期临床试验研究显示，硝酮嗪片可以大幅降低UACR水平，阻止肾功能恶化，降低糖化血红蛋白和血糖，降低炎症因子表达水平，改善贫血和心脏功能，具有良好的安全性与耐受性，患者获益明显。如果未来临床III期结果延续这个趋势和结果，硝酮嗪有潜力成为全新的糖尿病肾病治疗方案。硝酮嗪有望既成为一线治疗手段，单独用药治疗DKD，亦可以与SGLT2抑制剂、ACEI等一线药物联合用药，市场潜力巨大。

     5.应用情况及存在的问：题 硝酮嗪片治疗糖尿病肾病已完成II期临床试验，即将开展III期临床试验。 存在的问题是后续临床试验仍需要投入巨大的研发费用才能完成研究。