海洋蕴藏着丰富的生物资源，充分挖掘海洋生物资源、开发海洋医药与生物制品是本世纪最有前途的新兴产业之一。世界发达国家纷纷斥巨资开发海洋生物资源，海洋生物资源的高效、深层次开发利用，尤其是海洋生物医药产业已成为海洋大国争相竞争的热点领域。海洋微生物由于其特殊的生态环境和独特的代谢机制，可产生结构多样、活性显著的天然产物，是新药研发的重要来源。我国近10 年来海洋微生物天然产物研究发展迅速，报道的新化合物数量已经达到世界首位。从化学骨架的新颖度和生物活性成分的高机率，海洋微生物天然产物显示出极高的药物开发价值。但是，由于我国海洋药物研究起步晚，化学家和药学家的深度合作不够充分，导致海洋候选药物的优化发现相对滞后。同时，多数海洋微生物药物先导化合物结构复杂，较难通过化学手段进行全合成。这些因素限制了下游的结构优化和成药性评价等工作的开展。此外，由于海洋药物研发自身的属性及相关技术瓶颈，具有投入高、回报周期长的特点，大多数企业仍然持观望态度，“产-学-研”体系有待完善。

    本成果围绕海洋微生物来源药物先导化合物的筛选发现、生物合成和改造优化这一系列技术问题，利用微生物活性天然产物高效挖掘技术、组合生物合成和代谢工程等核心关键技术，重点聚焦高效低毒、机制新颖、可持续性获得、具有开发潜力的药物先导物的发现和优化，确定具有开发前景的候选药物；并以海洋微生物资源的开发利用和推动相关产业升级为最终目标，构建了高效绿色的药源微生物工程化发酵体系，建立海洋微生物来源候选药物的规模化制备平台；选择海洋来源新颖结构药物候选物，开展其药效学、安全性、药代动力学等成药性评价研究。

    本成果共分离鉴定海洋微生物来源天然产物508个，含新结构化合物263个；筛选发现具有防治感染（如结核杆菌、临床病原菌等）、恶性肿瘤（如白血病、胶质瘤、肾癌等）等重大疾病的药物先导化合物17个；获得生物合成来源的先导化合物衍生物33个，阐明其中5个药物先导化合物的生物合成途径；建立2类海洋候选药物（N-脱甲基维司他汀和粉蝶霉素类衍生物）的规模化制备技术，批量生产达到克级以上水平；完成海洋候选药物粉蝶霉素衍生物（PA和GPA）抗肾癌系统成药性评价，完成海洋药物先导化合物Ascomylactam D、Cosmomycin C和Ilicicolin H抗肿瘤初步成药性评价。

    本成果期内申请专利28项，其中授权13项；发表论文58篇，其中本项目为第一标注的14篇（其中二区以上的高水平国际SCI论文11篇）。培养研究生20名。