①课题来源与背景： 经济高速发展带来的空气污染，使中国的肺癌发病率明显高于其他国家。早期诊断对于肺癌的预防及治疗极为关键，然而目前还没有一种可靠且实用的早期诊断标志物用于肺癌高危人群的筛选及检测。结合现有工作基础，本团队认为15-脂氧酶代谢产物可作为标志物用于空气污染所致肺癌的早期诊断。本项目的顺利完成将给空气污染所致肺癌的诊断和治疗带来明显的促进作用，为陆港两地产生良好的社会或经济效应。

    ②研究目的与意义： 肺癌是世界最为常见的恶性肿瘤之一。最新统计数据表明，无论在中国或是香港，肺癌都是发病率及死亡率最高的肿瘤。吸烟和空气污染是肺癌最主要的两个致病因素。由于社会和文化的习惯，中国有庞大的吸烟人口，加上近年来城市化和工业化所产生的严重空气污染。中国的肺癌发病率明显高于其他国家。尽管近几十年在肺癌治疗上取得了长足的进步，但其死亡率仍然高居不下，究其原因主要是肺癌患者确诊时即为晚期，这极大地限制了治疗手段和效果。因此，早期诊断对于肺癌的预防及治疗极为关键。然而目前还没有一种可靠且实用的早期诊断标志物或方法用于肺癌高危人群的筛选及检测。 国际癌症研究机构已经明确地将空气污染，特别是大气颗粒物（particulate matter，PM）规为甲类肺癌致癌物，但对其诱导肺癌机制的研究却远远地落后于吸烟所致的肺癌。大气颗粒物，尤其是直径小于2.5mm的颗粒（particulate matter 2.5，PM 2.5）可以穿过呼吸道表层到达肺泡从而诱发炎症，而慢性炎症又被公认是一种癌前病变。最近，我们的实验结果显示PM 2.5能促进肺细胞的增殖，同时还发现PM 2.5与NNK类似的途径促进LCSC的自我更新。如 PM 2.5能够通过上调Wnt/β-catenin，Notch1，Hes1和Vimentin刺激LCSC标志物 CD133 和 ALDH1A1 的表达，促进肺瘤干细胞球形成，增强肿瘤细胞的迁移及侵袭能力。此外，空气污染物中含有烟草中的部分致癌物，如NNK和多环芳烃类化合物，而且NNK和PM 2.5诱导的肺癌类型均主要为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的肺腺癌。由此推断NNK和PM 2.5实际上是通过相同分子途径促进LCSC自我更新，进而发展成为以肺腺癌为主的肺癌。在研究吸烟导致的肺癌预测性标志物时，发现15-脂氧酶-1（15-lipoxygenase-1，15-LOX1）和15-脂氧酶-2（15-lipoxygenase-1，15-LOX2）的代谢产物15-羟基二十碳四烯酸（15(S)-hydroxyeicosatetraen oic acid，15S-HETE）、13-羟基-十八碳二烯酸（13-S-hydroxyoctadecadienoic acid，13S-HODE）的水平显著地降低。同时，在动物体内15S-HETE,13S-HODE和12/15-LOX的减少明显地早于肺癌的出现。提示15S-HETE，13S-HODE和12/15-LOX（人类为15-LOX1/2）的减少参与了肺癌的形成，并能作为吸烟所致肺癌的早期诊断标志物。

     ③主要论点与论据： 在研究吸烟导致的肺癌预测性标志物时， NNK 诱导的 A/J 小鼠肺癌模型中模型组小鼠肺组织中 15-LOXs, 15S-HETE 和 13S-HODE含量明显降低。此外，54 个 NSCLC 临床样本的检测结果也显示15S-HETE 和 13S-HODE 在癌组织中的含量明显的低于癌旁组织。进一步探讨15S-HETE和13S-HODE减少的机制，我们得出以下结论：15-LOX1 和 15-LOX2 在 NSCLC 中的减少导致了 15S-HETE 和13S-HODE 合成的下降，这时 15S-HETE 和 13S-HODE 将不能充分地激活 PPARγ，从而导致肿瘤细胞生长过程中凋亡调控的缺失。该结论已经在我们的动物实验中得以证实。 我们在 NNK 诱导小鼠肺癌的不同时期检测 15S-HETE 和13S-HODE 水平的变化。用 NNK 造模 26 周后模型组小鼠 15S-HETE 水平低于对照组，13S-HODE 在造模第 30 周出现相同的变化。两者分别在造模后的 34 和 38 周出现显著性的降低。小鼠的 15S-HETE 和13S-HODE 是被与人类 15-LOXs 同源的 12/15-LOX 代谢而产生。我们的动物实验结果同时也显示在造模 26 周后模型组小鼠的12/15-LOX 在 mRNA 和蛋白水平上明显的低于对照组。NNK 造模 26，30，34 和 38 周后的小鼠肺组织经免疫组化检测蛋白表达后可以确认12/15-LOXs mRNA 出现了降低。12/15-LOX 的减少与 15S-HETE 和13S-HODE 水平的降低在时间上存在着一致性。值得注意的是在造模34 周后，模型组的肺肿瘤数量才开始显著地高于对照组，大多数模型组小鼠到 34 或 38 周后肺肿瘤的病理才开始呈现。因此，我们的实验表明 15S-HETE, 13S-HODE 和 12/15-LOX 的减少明显地早于肺癌的出现。总之，我们的前期实验结果证实 15S-HETE，13S-HODE 和12/15-LOX（人类为 15-LOX1/2）的减少参与了肺癌的形成，并且能作为吸烟所致肺癌的早期诊断标志物。 我们也尝试利用血液样品检测肺癌的发生。比较了99名NSCLC患者及99名正常对照血清样品后发现NSCLC患者血清中15S-HETE和13S-HODE水平显著降低。在上述99位NSCLC病人中，我们利用从48名患者得到的成对肺癌组织和正常肺组织样品做了Pearson相关性分析。结果显示 15S-HETE 和 13S-HODE 水平在 NSCLC 患者血清和组织中呈正相关。这一结果充分说明血清中 15S-HETE 和13S-HODE 水平能够准确反映其在 NSCLC 肿瘤组织中的变化。

    ④创见与创新： 肺癌的早期诊断对于减少患者的死亡率有重要的意义，但目前还没有一种可靠的可操作性的生物标志物用于肺癌的早期诊断。因此，建立空气污染所致肺癌的早期诊断标志物是本研究的创新点。

    ⑤社会经济效益，存在的问题： 珠江三角洲地区是一个高度工业化和人口稠密的城市集群。研究表明，日益严重的空气污染使该地区肺癌发病率逐年上升，给个人和社会带来了巨大的经济负担。虽然近年来在空气治理上投入巨大，但肺癌的发生率增加趋势并未得到遏制。因此，确立可靠且实用的生物标志物用于空气污染所致肺癌的早期诊断，是有效诊治肺癌的关键。本研究如能顺利完成将有助于提高珠江三角洲地区居民的生活质量，进一步促进该地区的快速发展。

    ⑥历年获奖情况； 无。