| 成果名称: | IFNγ在异基因造血干细胞移植中aGVHD双向调节的机理研究 |
| 完成单位: | 南方医科大学 |
| 主要人员: | 刘灿、刘启发、张钰、翟晓、阴常欣、宣丽 |
| 介绍: | 急性移植物抗宿主病（aGVHD）主要累及以皮肤、胃肠道、肝脏、肺脏为主的靶器官；临床上糖皮质激素作为aGVHD一线治疗对各靶器官的疗效存在差异，提示参与aGVHD各靶器官损伤的病理生理机制可能不同。国外及我们前期研究表明干扰素γ（IFNγ）在aGVHD致肺、皮肤损伤中起负性作用，在致肠道损伤中起正性作用，其双向调节机理不明。基于IFNγ在aGVHD发生发展中的作用，通过建立野生型和IFNγ基因缺陷小鼠aGVHD模型，采用基因与蛋白组学、组织病理定量流式细胞仪计数等技术，研究在IFNγ存在或缺乏情况下，aGVHD皮肤、肠道、肝脏、肺组织中基因与蛋白表达的变化与差异，免疫活性细胞质和量的变化，组织内细胞/趋化因子及免疫活性细胞表面细胞/趋化因子受体表达差异，从而揭示IFNγ在aGVHD不同靶器官损伤中差异性调节的物质基础和分子机理，为aGVHD靶器官损伤寻找有效的治疗靶标提供物质与理论基础。 本研究完善和构建了稳定的aGVHD模型，建立IFNγ基因缺陷小鼠异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）移植后aGVHD动物模型，建立稳定的检测平台，通过采用基因和蛋白组学技术，完成aGVHD靶组织中基因与蛋白表达的差异和鉴定，发现移植后+7，+14d，+21d皮肤、肺脏、肝脏、肠道内IFNγ、IL-2、TNFα 、IL-4、 IL-10 、IL-17水平存在差异。通过IFNγ对肺内皮和上皮细胞株、肠道上皮细胞株Jak/Stat信号传导途径的影响研究，发现IFNγ具有双向调节作用，小剂量的IFNγ可抑制或减轻GVHD致肺纤维化形成，增加肠道内效应性T细胞浸润，加重肠道GVHD。 本研究首次揭示IFNγ在aGVHD不同靶器官损伤中差异性调节的物质基础和分子机理，为aGVHD靶器官损伤寻找有效的治疗靶标提供物质与理论基础。此外，基于IFNγ对肺、肠道差异性调节的基础和Toll样受体（TLRs）信号通路在维持胃肠道正常菌群及屏障功能中的作用，课题组在现有研究基础上对GVHD致肠道干细胞及潘氏细胞损伤的机制进行深入研究，提出TLRs信号通路异常可能参与GVHD致肠道干细胞及潘氏细胞损伤的假说。研究还发现肺上皮-间质转化通路可能参与GVHD肺损伤修复和肺纤维化过程。 |
| 批准登记号: | 粤科成登（2）字【2017】0079 |
| 登记日期: | 2017-03-31 |
| 研究起止时间: | 2011.01 至2013.12 |
| 所属行业: | 卫生和社会工作 |
| 所属高新技术类别: | 生物医药与医疗器械 |
| 评价单位名称: | 国家自然科学基金委员会 |
| 评价日期: | 2014.04.25 |
