| 成果名称: | 炎性免疫微环境对乳腺癌转移的表观遗传调控机制研究 |
| 完成单位: | 中山大学孙逸仙纪念医院、广州血液中心 |
| 主要人员: | 宋尔卫、苏士成、杨丽美、姚和瑞、苏逢锡、刘强、姚燕丹、龚畅 |
| 介绍: | 转移是恶性肿瘤主要的致死原因，探索调控肿瘤转移的分子机制不仅具有重要的科学理论价值，更为临床上筛选诊断标志物早期发现转移，以及研发控制转移的分子靶向药物奠定基础。本项目自2000年始，在国家重大科学研究计划、国家自然科学基金重点项目、重大项目等资助下，研究非编码RNA（ncRNA）及肿瘤微环境调控乳腺癌等恶性肿瘤侵袭转移的分子机制，探索靶向肿瘤细胞导入小分子干扰RNA抑制肿瘤生长转移的有效方法。主要科学发现如下： 1.发现肿瘤相关巨噬细胞（TAM）与肿瘤细胞之间存在相互作用的正反馈调控通路。 项目前期的研究结果发现了人类TAM特异分泌的主要趋化因子CCL18诱导肿瘤细胞上皮间质转化（EMT，肿瘤转移关键步骤）导致转移的分子机制，发现CCL18作为TAM活化标志物可预测乳癌转移，并成功分离鉴定了CCL18的功能性受体是6次跨膜的PITPNM3蛋白。进一步研究发现发生EMT的癌细胞通过分泌GM-CSF，活化TAM，上调CCL18表达，形成正反馈环路，促进肿瘤转移。研究还发现微小RNA（miRNA）在TAM的激活过程中发挥重要调控作用。这些研究揭示了TAM在肿瘤炎性微环境恶性演进中的关键作用，为靶向肿瘤微环境提供了新靶标。 依据上述成果，美国微生物学会副主席Pollard在Immunity综述中提出了靶向GM-CSF，逆转TAM成为抗肿瘤型免疫细胞的治疗策略。 2.发现了ncRNA通过调节炎性通路等方式调控肿瘤转移的机制。 本项目首次发现长非编码RNA（lncRNA）可直接作为信号转导分子，与NFκB及其抑制蛋白IκB形成复合物，抑制NFκB激活，并命名该lncRNA为NKILA。该发现挑战了"NFκB和IκB复合物不能与核酸直接结合"的传统观点，揭示了lncRNA与蛋白分子作用的新模式。研究还发现肿瘤中NKILA低表达使NFκB通路持续活化，从而促进转移。该论文被评为Cell出版社2015中国年度论文，2016年中国医学领域高被引论文排名第二。 此外，本项目还系统揭示了miRNA调控肿瘤转移的机制。报道了包括miR-27a，miR-21，miR-106b，miR-34a等在内的多个miRNA通过靶向不同信号通路促进转移的研究，发表相关SCI论文9篇。 3.发现了ncRNA及靶向肿瘤微环境在肿瘤诊疗中的转化价值。 上述研究提示ncRNA在肿瘤诊疗中有重大转化价值。本项目通过多中心临床研究发现ncRNA可作为乳腺癌预后标志物，用以甄别ER/PR(+)Her2(-) 型乳腺癌低复发风险无需化疗的患者。该项研究已申请专利一项。 靶向给药途径是RNA药物应用的瓶颈， 在首次实现动物体内靶向肿瘤细胞进行RNA干扰的基础上，进一步开发输送siRNA纳米载体，发现了能够向动物体内高效输送siRNA的纳米颗粒，为RNA干扰治疗肿瘤的临床转化奠定了基础。 鉴于临床上缺乏靶向肿瘤炎性微环境治疗转移的药物，本项目筛选了抑制CCL18的小分子化合物，用以治疗乳腺癌转移，获相关发明专利。 本项目揭示了非编码RNA和肿瘤微环境对肿瘤转移的重要调控作用，并在体内特异靶向癌细胞实现RNA干扰抑制转移。项目大部分成果为国内外率先报道，处于国际领先水平，补充完善了肿瘤转移机制的相关理论，为非编码RNA应用于诊断和治疗奠定基础。引领了肿瘤分子靶向治疗、非编码RNA、肿瘤微环境等领域的研究方向。提高了我国在该研究领域的国际学术地位。本项目在Cancer Cell、Nature Communication等杂志发表SCI论文88 篇。其中主要论文20 篇，总SCI 影响因子(IF) 154.496分，SCI 总他引次数560次。10篇代表性论文IF 118.452分，其中影响因子超过20分的论文2篇，10-20分论文3篇，SCI总他引次数253次。Nature、Cell 等具有重要影响的期刊正面引用我们的研究成果。 |
| 批准登记号: | 粤科成登（2）字【2017】0098 |
| 登记日期: | 2017-04-14 |
| 研究起止时间: | 2000.08 至2015.12 |
| 所属行业: | 卫生和社会工作 |
| 所属高新技术类别: | |
| 评价单位名称: | 中山大学学术委员会 |
| 评价日期: | 2017.04.01 |
