一、课题来源与背景：
   前列腺癌是男性生殖系统常见的恶性肿瘤，居男性恶性肿瘤死亡率第二位。大多数患者就诊时已失去手术根治机会，只能采用内分泌治疗、放疗及化疗等辅助治疗。而容易对治疗产生耐受，这说明前列腺癌细胞具有很强的环境适应力。细胞自噬在维持细胞稳定性方面发挥关键作用，自噬对肿瘤细胞的作用在不同环境下不同，肿瘤炎性环境在其中扮演重要角色。基于我们前期基础，我们认为PSMA 促进前列腺癌发生发展与细胞自噬相关，但具体机制还不清楚。我们推测：PSMA等因子及自噬调控在前列腺癌恶性进展中有重要作用。本项目在广东省科技计划支持下PSMA，自噬相关蛋白MAP1S、ECT2，炎症因子SHARPIN等对前列腺癌CRPC形成的机制进行探讨，并对CRPC化疗耐药问题开展了一系列研究，力求进一步阐明前列腺癌CRPC形成、转移、复发机制及发现治疗新靶点。

二、研究目的与意义，潜在社会经济效益：
    近年来我国前列腺癌的发病率呈明显上升趋势，在部分发达地区已经成为泌尿男生殖系统最常见的恶性肿瘤。肿瘤后期的进展、转移、复发对患者预后和生活、经济等有着重要的影响。本项目研究在一定程度上明确了PSMA及MAP1S调控自噬在前列腺癌中的作用及苦参碱对激素抵抗性前列腺癌的影响，有助于对前列腺癌的发生及发展机制的进一步了解。最终将有助于前列腺癌的诊治，可能对未来减轻因前列腺癌引起的社会经济负担有着一定的意义。

三、主要成果：
1、PSMA在前列腺癌中对自噬的调控作用机制研究。（1）证明PSMA在正常条件和去雄培养中对前列腺癌细胞中自噬的调控作用不同：①PSMA 在激素依赖性前列腺癌细胞常规培养的过程中对自噬起到抑制作用；②PSMA 在产生 CRPC 的过程中对自噬起到促进作用。（2）证明了 PSMA对CRPC 具有促进作用：通过上调或者抑制 PSMA 在前列腺癌细胞中的表达后，在无雄激素条件下培养，通过 MTT检测细胞增殖情、流式细胞术、Transwell、迁移实验发现PSMA不影响细胞增殖，但可以抑制凋亡，促进CRPC细胞粘附、迁移及侵袭。（3）证实PSMA 通过激活PI3K /Akt 信号通路对前列腺癌细胞的增殖、凋亡产生影响。有关成果已发表核心期刊论文一篇中山大学学报（医学科学版）:2016,4(37),490-496.
2、 PSMA下游可能的自噬相关分子在前列腺癌中的调控作用研究。（1）证实MAP1S在调控自噬上具有重要作用研究发现MAP1S可能作为PSMA下游蛋白，在自噬的发生、发展中起到不可替代的作用。实验进一步探究发现微管相关蛋白MAP1S与自噬标记物LC3相互作用，促进自噬潮发生。实验证实了MAP1S介导的自噬对维持小鼠正常寿命有着重要的作用，特别是在有大量纤连蛋白存在的情况下尤为重要。成果已发表一区SCI论文： Aging Cell.2016 Jan 10. doi: 10.1111/acel.12441. [Epub ahead of print], 2016. (IF: 6.34).（2）证实自噬相关蛋白ECT2在前列腺癌中的临床意义证实自噬有关蛋白ECT2在前列腺癌中高表达，与临床病理参数有关，生存分析发现高表达者预后较差，其表达水平为前列腺癌无生化复发的独立预后因素。成果已发表SCI文章： Medical Oncology.DOI: 10.1007/s12032-016-0872-3 .（IF：2.486）。
3、Matrine（苦参碱）在前列腺癌辅助治疗及机制中的研究。在本项目支持下，针对CRPC化疗耐药等关于CRPC治疗这一热点问题也做出了一定的研究：（1）证实了苦参碱可抑制激素非依赖前列腺癌细胞的增殖、迁移侵袭，其抑制作用与苦参碱剂量及作用时间呈依赖性，同时可促进细胞凋亡，使处于S期及sub-G期凋亡细胞数目增多。（2）苦参碱可抑制CRPC细胞迁移侵袭及裸鼠成瘤能力。（3）苦参碱可能通过调控NF-κB及 Akt/FoxO3a信号通路影响前列腺癌进展。上述研究成果将为后续研究苦参碱对CRPC化疗耐药的作用及与多西他赛协调作用等提供一定理论基础。成果已发表SCI论文3篇： Oncology Reports. 2016 Jan;35(1):375-81. (IF: 2.301);International Journal of Oncology. 2016 Dec 14. doi: 10.3892/ijo.2016.3805.( IF：3.018）. Oncology Reports .2017 Mar 16.doi:10.3892/or.2017.5510. （IF:2.486）
4、炎症及Pyroptosis在前列腺癌发病机制中的作用的相关研究。对炎症相关因子Sharpin在前列腺癌中的作用及机制进行了初步研究，证实线性泛素链相关。证实SHARPIN 与临床病理参数有关，高表达提示患者不良预后。可促进前列腺癌增殖、迁移侵袭及血管形成，动物模型进一步验证其可促进前列腺癌肺转移，并Sharpin可以激活NF-Kb通路，促进炎症相关因子的表达和分泌，从而促进前列腺癌的进展。成果已发表二区SCI论文1篇：Prostate. 2017 Feb 23. doi:10.1002/pros.23302. [Epub ahead of print], 2017.（IF:3.778）

四、创见与创新：
    本研究证实了在前列腺癌细胞中PSMA可影响前列腺癌细胞自噬情况。这方面研究亦未见有报导。在研究苦参碱对前列腺癌作用时，国内尚未见有关研究，研究结果可为前列腺癌治疗提供理论支持。